亮点
罗佩吉干扰素α-2b在第9和12个月时，在羟基脲不耐受或难治性伴有白细胞增多的原发性血小板增多症（ET）患者中产生了43%的持久改良ELN反应，显著优于阿那格雷的6%（差异36.5%，95% CI 25.4–47.7；p=0.0001）。严重不良事件和≥3级事件在罗佩吉干扰素α-2b组中数值较低。
背景与疾病负担
原发性血小板增多症（ET）是一种Ph染色体阴性的骨髓增生性肿瘤，其特征是持续性血小板增多和血栓出血并发症的风险增加。白细胞增多、疾病相关症状以及少数患者长期进展为骨髓纤维化或急性白血病也增加了疾病负担。高危ET的一线细胞减少治疗通常是羟基脲（HU）。然而，约有三分之一的患者对HU产生不耐受或耐药，形成了重要的二线治疗缺口。阿那格雷广泛用作替代细胞减少剂。罗佩吉干扰素α-2b（ropeg）是一种单聚乙二醇化干扰素，具有较长的给药间隔，在真性红细胞增多症中已证明有效，并通过免疫调节和减少克隆造血提供潜在的疾病修饰机制。SURPASS-ET旨在比较罗佩吉干扰素α-2b与阿那格雷作为对羟基脲不耐受或难治性且伴有白细胞增多的ET患者的二线治疗，这些患者具有较高的血栓风险和疾病活动度。
研究设计
概述
SURPASS-ET是一项多中心、开放标签、随机、活性对照的III期试验，共在亚洲、北美和加拿大的55个地点进行。该试验招募了18岁及以上的高危ET成人患者，这些患者对羟基脲不耐受或难治，并且白细胞计数>10 × 10^9/L。高危标准包括年龄>60岁且携带JAK2 V617F突变或有疾病相关血栓或出血史。
干预措施和随机化
参与者以1:1的比例随机分配接受每两周一次皮下注射罗佩吉干扰素α-2b（起始剂量250 µg，第2周调整至350 µg，从第4周起调整至500 µg）或按美国FDA处方信息口服阿那格雷。随机化按血小板计数、症状评分和国家分层。主要疗效分析人群为意向治疗（ITT）队列。
终点
主要终点是在第9和12个月时评估的持久反应率，定义为改良欧洲白血病网（ELN）反应标准（整合血小板计数控制、白细胞计数以及无血栓事件和大出血）。安全性和耐受性，包括≥3级治疗出现的不良事件（TEAEs）和严重不良事件（SAEs），为预设的次要结局。该试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT04285086），长期结果的扩展研究正在进行中。
关键发现
参与者和随访
从2020年8月25日至2024年11月12日，共有174名患者被随机分配（91名接受罗佩吉，83名接受阿那格雷），筛选出245名患者。中位随访时间为12.5个月（IQR 11.5–12.9）。基线人口统计学特征平衡：约一半为女性，96%为亚洲人（167/174），7名为白人。
主要疗效结局
该试验达到了主要终点。在第9和12个月时，91名接受罗佩吉干扰素α-2b的患者中有39名（43%）观察到持久改良ELN反应，而83名接受阿那格雷的患者中只有5名（6%）。绝对差异为36.5%（95% CI 25.4–47.7），p=0.0001。这一效果大小较大且具有临床意义，支持罗佩吉在对羟基脲不耐受/难治性且伴有白细胞增多的ET患者中的优势。
安全性
总体而言，罗佩吉的耐受性至少与阿那格雷相当，且在某些方面更有利：
– ≥3级治疗出现的不良事件发生在91名罗佩吉受试者中的21名（23%），而80名阿那格雷受试者中的27名（34%）（注意分母反映了报告的安全性人群数量）。
– 罗佩吉最常见的≥3级事件是感染和寄生虫感染（91名中的8名；9%），而阿那格雷为80名中的5名（6%）。
– 阿那格雷的≥3级神经系统障碍更多（80名中的6名；8%），而罗佩吉为91名中的1名（1%）。
– 严重不良事件发生在91名罗佩吉受试者中的13名（14%），而80名阿那格雷受试者中的24名（30%）。最频繁的SAE是脑梗塞，发生在80名阿那格雷受试者中的4名（5%），而罗佩吉组中无一例。
– 两组均未发生治疗相关的死亡。
这些安全性信号表明，罗佩吉在第一年内可能与较少的严重并发症相关，包括阿那格雷组记录的脑梗塞等血栓事件；然而，事件数量较少，需要更长时间的随访来确认这些差异的持久性。
临床效果解读
治疗效果的幅度——罗佩吉的持久反应率绝对高出36.5%——支持在根据改良ELN标准定义的血液学控制方面具有真实的临床优势。鉴于该试验纳入了白细胞增多（WBC >10 × 10^9/L）的患者，这些数据对于将白细胞增多视为不利预后特征和治疗目标的临床医生尤其相关。开放标签设计可能会引入主观终点的偏倚，但主要终点在很大程度上依赖于客观的实验室测量和裁决事件。
专家评论和批判性评价
优点
– 随机、多中心、活性对照的III期设计直接比较了罗佩吉与阿那格雷，后者是常用的二线药物。
– 明确且临床上相关的首要终点（持久改良ELN反应）在连续时间点（第9和12个月）进行评估。
– 安全数据显示，在第一年内，罗佩吉的严重不良事件和严重血栓事件较少。
局限性和普适性
– 研究人群主要为亚洲人（96%），限制了对其他种族和民族群体的直接普适性；在更多样化的队列中确认数据将有价值。
– 中位随访时间约为12.5个月，对于慢性MPNs而言相对较短，长期结果如血栓发生率、进展为骨髓纤维化或白血病转化以及分子缓解至关重要。正在进行的扩展研究将确定早期血液学益处是否转化为持久的临床和疾病修饰效应。
– 开放标签设计可能对主观测量产生偏倚，尽管主要终点依赖于实验室值和客观事件捕捉。
– 该试验重点关注白细胞增多的患者；对没有白细胞增多的羟基脲不耐受/难治性ET患者的适用性需要谨慎。
– 该研究由PharmaEssentia资助，存在潜在的利益冲突，需要透明度和尽可能的独立验证。
生物学合理性与机制
干扰素，包括罗佩吉，通过免疫调节和对造血祖细胞的抗增殖作用发挥作用，并在其他MPN背景下与突变等位基因负担减少（例如JAK2 V617F）相关。这种生物学原理支持观察到的细胞减少功效，并提出了除简单的血小板降低外，可能具有疾病修饰影响的可能性，这是相对于阿那格雷的一个潜在优势，后者主要减少血小板生成，没有明确的克隆抑制。然而，这里未报告分子反应数据，应在扩展研究或后续出版物中寻求。
临床意义和实践考虑
– 对于管理对羟基脲不耐受或难治性高危ET且伴有白细胞增多的临床医生，SURPASS-ET提供了随机证据，表明罗佩吉干扰素α-2b比阿那格雷能实现更高的持久血液学反应率，并且在第一年内可能与较少的严重不良事件相关。
– 罗佩吉每两周一次的给药方案比传统干扰素更方便，可能有利于依从性。临床医生应警惕干扰素类不良反应（流感样症状、情绪障碍、自身免疫现象和感染），并相应监测。
– 治疗选择应综合考虑患者合并症、妊娠潜力（干扰素在MPNs中已有妊娠使用历史）、可及性和成本考虑，以及患者对皮下注射与口服治疗的偏好。
– 监管状态、报销和当地可用性将影响采用；解释结果时应考虑赞助商关系。
结论和研究重点
SURPASS-ET证明，罗佩吉干扰素α-2b在对羟基脲不耐受或难治性高危ET且伴有白细胞增多的患者中，于第9和12个月时的持久改良ELN血液学反应率优于阿那格雷，并且具有良好的短期安全性特征和较少的严重不良事件。这些数据支持在特定临床背景下考虑罗佩吉作为二线选项。未解决的关键问题包括长期血栓事件发生率、进展为骨髓纤维化或白血病、分子反应以及在更多种族多样人群中的结果。正在进行的扩展随访和独立的真实世界证据将有助于确定罗佩吉在ET管理中的作用。
资金来源和试验注册
SURPASS-ET试验由PharmaEssentia资助。注册于ClinicalTrials.gov：NCT04285086。
参考文献
Mesa R, Gill H, Zhang L, Jin J, Kirito K, Komatsu N, Qin A, Xiao Z, Tashi T, Shimoda K, Ohishi K, Chen S, Zuo X, Shirane S, Hu Y, Zhang S, Wang Y, Takenaka K, Ichii M, Xu N, Shih LY, Lim KH, Lee SE, Bae SH, Teo WZY, Maze D, Oh ST, Bose P, Sato T, Zagrijtschuk O, Lin S, Shih WJ, Mascarenhas J, Masarova L; SURPASS-ET Study Group. Ropeginterferon alfa-2b in hydroxyurea-intolerant or hydroxyurea-refractory essential thrombocythaemia (SURPASS ET): a multicentre, open-label, randomised, active-controlled, phase 3 study. Lancet Haematol. 2025 Nov;12(11):e862-e875. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00264-9. PMID: 41193116.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04285086.
