亮点
- BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 可在慢性髓系白血病 (CML) 细胞中诱导核酸酶抗性的核糖体碰撞。
- 激酶ZAK作为这些碰撞的分子传感器，启动核糖毒性应激反应 (RSR) 和p38介导的凋亡。
- ZAK表达随着CML从慢性期进展到急变期而增加，在急变期通过AKT信号通路维持增殖，但使细胞对TKI诱导的死亡敏感。
- 针对翻译和代谢机制——包括mTOR-EEF2K轴和线粒体OXPHOS——提供了新的机会来克服TKI耐药性。
背景
慢性髓系白血病 (CML) 是一种由持续激活的酪氨酸激酶BCR::ABL1驱动的骨髓增生性肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 如伊马替尼、达沙替尼和普纳替尼的出现已将CML转变为许多患者的可控慢性疾病。然而，部分患者进展为侵袭性急变期 (CML-BP) 或发展出耐药性，这通常是通过BCR::ABL1独立机制实现的，包括代谢重编程、表观遗传改变和异常的翻译调控。最近的研究重点从单纯的基因组驱动因素转向细胞的“蛋白质稳态”和应激反应网络。特别是，核糖体碰撞的概念——多个核糖体在翻译延伸过程中停滞并“相撞”——已成为细胞健康的重要传感器。最近发现TKIs积极利用这种核糖毒性应激反应 (RSR) 消除白血病细胞，为靶向疗法如何在生物物理水平上发挥作用提供了范式转变的观点。
主要内容
1. 机制枢纽：核糖体碰撞与ZAK活化
BCR::ABL1抑制剂发挥其细胞毒作用的主要机制传统上被认为是简单地撤回生存信号。然而，Park等 (2026) 已经证明BCR::ABL1抑制从根本上破坏了翻译延伸。从机制上讲，TKI治疗抑制mTOR通路，而mTOR通路通常抑制真核翻译延伸因子2激酶 (EEF2K)。当BCR::ABL1被抑制时，EEF2K变得活跃并磷酸化EEF2，显著减缓核糖体沿mRNA的移动。这种“交通堵塞”导致核酸酶抗性的碰撞核糖体（双聚体和三聚体）。
这些碰撞由MAP3K成员ZAK（也称为MAP3K20）感知。ZAK特异性结合由碰撞核糖体形成的独特结构，发生自磷酸化并随后激活p38 MAPK通路。这一激活是触发CML细胞凋亡的“不归点”。矛盾的是，虽然ZAK是TKI诱导细胞死亡所必需的，但在没有药物应激的情况下，它还通过促进AKT活性在细胞增殖中起作用，特别是在疾病的晚期阶段。
2. 疾病进展与ZAK失调
对患者样本的临床分析表明，ZAK表达在CML的不同阶段并不均匀。从慢性期 (CML-CP) 进展到急变期 (CML-BP) 与ZAK的显著上调相关。这种高表达可能通过AKT信号通路支持急变细胞的高增殖需求。然而，这也创造了一个“治疗脆弱性”；高ZAK表达的细胞在用TKI治疗时更容易受到RSR介导的凋亡，前提是延长阻滞足够强。ZAK的双重作用解释了为什么其丢失会导致TKI耐药性，因为细胞失去了感知翻译应激并启动凋亡程序的能力。
3. 替代途径和翻译相关的耐药性
其他研究补充了这一翻译景观。例如，去泛素化酶USP8被发现稳定EIF2S1（eIF2α），这是翻译起始的关键因素。高水平的USP8防止EIF2S1降解，即使在应激下也能维持高翻译率，从而导致TKI耐药性 (PMID: 41147744)。同样，METTL14驱动的Bcl-x mRNA的m6A修饰改变了剪接模式，偏向抗凋亡的Bcl-xL亚型，进一步保护细胞免受核糖体碰撞引发的死亡信号 (PMID: 40760738)。这些发现表明，CML细胞采用多层防御机制，以防止翻译引起的应激达到凋亡阈值。
4. 代谢重编程作为RSR的盾牌
代谢可塑性与翻译应激内在相关。CML-BP细胞通常表现出增强的糖酵解和线粒体改变。研究表明，p38 MAPK（ZAK的下游效应器）有时会被转移到介导代谢重编程。在伊马替尼耐药的CML-BC细胞中，p38 MAPK介导的Nrf2-MPC2轴抑制会损害线粒体功能，以防止ROS介导的死亡，同时将能量负担转移到糖酵解 (PMID: 41423144)。此外，骨髓基质细胞已被证明通过囊泡转移TCA相关蛋白来“拯救”白血病细胞，从而维持代谢稳定性并防止有效的TKI诱导凋亡所需的能量崩溃 (PMID: 41331927)。
5. 新的治疗策略以提高CML细胞的敏感性
鉴于核糖体碰撞的中心作用，翻译流量的药理学调节是一种有前景的辅助策略。增强延长阻滞或抑制“逃逸”途径（如自噬或特定的去泛素化酶）可以重新敏感耐药细胞：
- 协同组合： 将TKIs与MSI2（一种RNA结合蛋白）抑制剂联合使用显示出协同效应，通过破坏Wnt/β-catenin信号传导并诱导p53介导的应激 (PMID: 41353321)。
- 天然产物： 咖啡酸苯乙酯 (CAPE) 和大麻二酚 (CBD) 已被研究用于抑制线粒体复合物I和调节外泌体miRNA网络，分别创建一个使TKIs更容易触发RSR的细胞环境 (PMID: 41486183, 41657764)。
- 直接靶向RSR： 实验性调节翻译流量已被证明可以在原代患者细胞中微调TKI的疗效，表明“延长减慢”剂可能是未来的一类TKI增强剂。
专家评论
ZAK依赖的RSR途径在CML中的鉴定代表了我们对TKI药理学理解的重大飞跃。历史上，药物开发集中在提高TKIs对BCR::ABL1 ATP结合口袋的亲和力。尽管这导致了强效的第二代和第三代抑制剂如普纳替尼和阿西米尼的产生，但它并未解决细胞“忽略”缺乏BCR::ABL1信号传导的根本方式。RSR模型表明，TKI的疗效不仅取决于激酶抑制，还取决于核糖体上的生物物理应激结果。
临床意义重大。ZAK表达水平可能作为预测TKI反应或进展可能性的生物标志物。然而，仍存在争议：由于ZAK在急变期促进AKT驱动的增殖，抑制ZAK是有益还是有害？证据表明，虽然ZAK抑制可能会减缓生长，但也会提供对TKIs的“生存屏蔽”。因此，策略应该是 超激活 在TKI治疗期间的RSR途径而不是抑制它。此外，与强效TKIs如普纳替尼相关的 cardiotoxicity 最近在小鼠模型中显示可通过BMP-7缓解 (PMID: 41471266)，提醒我们必须谨慎管理全身应激反应，以保持治疗窗口。
结论
发现BCR::ABL1 TKIs通过诱导核糖体碰撞激活ZAK依赖的凋亡定义了CML治疗的新机制驱动框架。随着疾病的进展，细胞对ZAK的依赖性增殖创造了可以被靶向抑制剂利用的独特脆弱性。未来的研究应优先开发能够确保核糖体碰撞达到所需凋亡阈值的翻译调节剂，尤其是在目前逃避标准治疗的白血病干细胞和急变期群体中。将代谢和翻译生物标志物整合到临床试验中将是CML下一代精准医疗的关键。
参考文献
- Park J, et al. BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂通过诱导核糖体碰撞激活ZAK依赖的核糖毒性应激和慢性髓系白血病中的凋亡。Leukemia. 2026. PMID: 41912913。
- Zhao X, et al. 去泛素化酶USP8通过稳定EIF2S1蛋白促进慢性髓系白血病中的酪氨酸激酶抑制剂耐药性。FEBS J. 2026. PMID: 41147744。
- Kumar A, et al. p38 MAPK介导的Nrf2-MPC2轴抑制驱动代谢重编程，赋予慢性髓系白血病急变期伊马替尼耐药性。Exp Cell Res. 2026. PMID: 41423144。
- Saha S, et al. 靶向Musashi-2以对抗慢性髓系白血病中的衰老和耐药性。BMC Cancer. 2025. PMID: 41353321。
- 基质驱动的TCA相关蛋白的水平转移介导慢性髓系白血病中的代谢可塑性和伊马替尼耐药性。Cell Commun Signal. 2025. PMID: 41331927。
