亮点
- GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP试验是首个三期研究，证明在辅助顺铂基放化疗（CRT）中加入PD-1抑制剂可显著提高高危切除SCCHN患者的无病生存期（DFS）。
- 加入尼伏鲁马布后，疾病复发或死亡的风险降低了24%（风险比[HR] 0.76），无论PD-L1表达水平如何均观察到这一益处。
- 虽然4级治疗相关不良事件（TRAEs）增加（10% vs 5%），但总体安全性可控，未增加治疗相关死亡率。
- 这些发现挑战了由RTOG 9501和EORTC 22931试验确立的20年现状，将尼伏鲁马布加CRT定位为高危患者的新术后标准。
背景
二十年来，对于接受宏观完全切除但表现出高危病理特征的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-SCCHN）患者，标准治疗一直是辅助顺铂基放化疗。这一标准是在2004年由具有里程碑意义的RTOG 9501和EORTC 22931试验确立的，这些试验确定了包膜外淋巴结扩展（ENE）和显微镜下阳性手术切缘（R1）为主要强化术后治疗的指标。尽管采取了这种激进的方法，大约50%的高危患者仍会在五年内出现疾病复发，通常伴有远处转移或不可切除的局部复发。
免疫检查点抑制剂，尤其是程序性死亡1（PD-1）阻断剂的出现，改变了复发/转移性SCCHN的管理。然而，将这些收益转化为根治性意图的治疗环境（确定性或辅助性）已被证明具有挑战性。之前在确定性（非手术）环境中进行的试验，如JAVELIN Head and Neck 100（阿维鲁马布）和KEYNOTE-412（帕博利珠单抗），未能达到其主要终点。GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP试验旨在解决术后高危手术人群中的这一未满足需求。
关键内容
三联组合疗法的机制原理
放射治疗、顺铂和PD-1阻断之间的协同作用构成了NIVOPOST-OP的生物学基础。放射治疗诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），增强树突状细胞成熟和T细胞启动。同时，放射治疗上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，可能在肿瘤微环境中形成免疫抑制环境，而尼伏鲁马布可以逆转这一环境。顺铂进一步通过增加MHC I类表达和耗尽免疫抑制性的髓系来源抑制细胞（MDSCs）来增强这一效应。在辅助治疗环境中，当肉眼可见的肿瘤负荷已被移除时，这种组合旨在更有效地根除微转移病灶，而不仅仅是单独的CRT。
NIVOPOST-OP试验设计和患者选择
这是一项多中心、开放标签的三期试验（NCT03576417），在欧洲82个地点招募了680名患者。该研究的一个重要优势在于其对“高危”特征的严格定义，包括：
- 淋巴结包膜外扩展（ENE）。
- 显微镜下阳性切缘（R1）。
- 四个或更多颈淋巴结受累（无ENE）。
- 多个神经周围侵犯。
患者以1:1的比例随机分配至对照组（标准CRT：66 Gy放射治疗加上三个周期的顺铂100 mg/m²）或实验组（尼伏鲁马布+CRT）。尼伏鲁马布的给药方案包括引导剂量（240 mg）、同期阶段（每3周360 mg，持续CRT期间）和辅助阶段（每4周480 mg，共六个周期）。
疗效结果：生存曲线的变化
在中位随访30.3个月后，达到了研究者评估的主要终点DFS。含尼伏鲁马布组的DFS显著优于标准CRT组（HR 0.76；95% CI 0.60-0.98；p=0.034）。这一疗效信号特别值得注意，因为它在各种亚组中保持一致。值得注意的是，益处似乎不受PD-L1表达状态的限制，这与复发/转移环境中PD-L1（联合阳性评分≥1或≥20）作为关键反应预测因子的情况不同。
安全性和耐受性分析
治疗强度的增加不可避免地导致毒性增加。尼伏鲁马布组中有10%的患者发生4级治疗相关不良事件，而对照组为5%。然而，两组的治疗相关死亡率保持较低且相同（每组两名参与者）。与尼伏鲁马布相关的常见免疫相关不良事件与其已知的特征一致，包括甲状腺功能减退、皮肤毒性和结肠炎。重要的是，加入尼伏鲁马布并未显著影响计划的放射治疗剂量或累积顺铂剂量的递送，表明在高容量临床环境中三联组合是可行的。
专家评论
NIVOPOST-OP的结果代表了头颈部肿瘤学的重要里程碑。在多次定性三期试验失败后，这项辅助试验的成功表明免疫治疗的时机可能至关重要。切除原发肿瘤及其相关的深度免疫抑制微环境可能使免疫系统在放化疗期间和之后对PD-1阻断产生更强烈的反应。
然而，有几个细节需要仔细分析。首先，该试验中的“高危”定义比经典的EORTC/RTOG标准（主要集中在ENE和R1）更广泛。纳入≥4个淋巴结或多个神经周围侵犯的患者反映了现代对手术风险的理解，但也可能使与旧数据集的比较复杂化。其次，开放标签设计在放射治疗试验中很常见，但在研究者评估的DFS中引入了潜在的偏倚。未来发表的总生存期（OS）数据和独立中央审查将对确认益处的大小至关重要。
另一个讨论点是辅助尼伏鲁马布的持续时间。试验使用了六个周期的维持治疗。是否这是最佳持续时间，或者更长时间的维持是否能进一步改善结果，仍然是一个开放的问题。此外，缺乏PD-L1相关性表明，在DNA损伤剂如放射治疗和顺铂的背景下，基线PD-L1状态可能不如单药治疗设置中可靠。
结论
GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP试验提供了高水平的证据，证明在术后顺铂和放射治疗中加入尼伏鲁马布显著提高了高危LA-SCCHN患者的DFS。尽管临床医生必须对4级毒性的增加保持警惕，但生存益处和可控的安全性支持将尼伏鲁马布整合到辅助治疗范式中。未来的研究应集中在识别PD-L1以外的分子生物标志物，以进一步精炼患者选择，并探索这种新标准护理在全球卫生系统中的成本效益。
参考文献
- Bourhis J, 等. 尼伏鲁马布加顺铂和放射治疗与仅顺铂和放射治疗在高复发风险头颈部鳞状细胞癌手术后的比较（GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP）：一项随机、开放标签的三期试验。Lancet. 2026;407(10526):363-374. PMID: 41448222。
- Bernier J, 等. 局部晚期头颈部癌症术后放疗与或不与同步化疗。N Engl J Med. 2004;350(19):1945-1952. PMID: 15128894。
- Cooper JS, 等. 高危头颈部鳞状细胞癌术后同步放化疗。N Engl J Med. 2004;350(19):1937-1944. PMID: 15128893。
- Machiels JP, 等. 帕博利珠单抗与放化疗联合使用并作为维持治疗用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌：KEYNOTE-412。Lancet Oncol. 2024. （用于定性设置比较的参考文献）。
