亮点
- 33°C的目标低温在24个月时的功能结局和社会参与度方面不优于早期发热管理的目标正常体温。
- 认知结局（通过MoCA和SDMT测量）显示，在长期随访中两种温度策略之间没有显著差异。
- 大多数功能恢复发生在心脏骤停后的前6个月内，随后整体人群中的恢复趋于平稳。
- 尽管在总体水平上出现恢复平台期，但个体间存在显著的内部变异性，部分患者在两年内继续改善或恶化。
心脏骤停后护理中温度管理的发展
近二十年来，目标温度管理（TTM）一直是心脏骤停后护理的核心。2002年的两项里程碑式试验之后，临床指南转向使用诱导低温（32°C至34°C）以减轻心脏骤停综合征的影响并改善神经功能恢复。然而，随着后续更大规模试验未能复制早期成功，其生理学原理——降低脑代谢率和限制再灌注损伤——受到越来越多的质疑。
最初的TTM试验（2013年）表明33°C与36°C之间没有差异。最近，TTM2试验（2021年）比较了33°C与目标正常体温（保持体温低于37.8°C），发现6个月时没有益处。批评者认为，6个月可能不足以捕捉神经功能恢复的全谱或早期神经保护的潜在长期益处。最近发表在《JAMA Neurology》上的TTM2试验2年随访提供了所需的长期数据，以解决这些担忧。
TTM2长期随访的方法
TTM2试验是一项国际多中心随机临床试验，涉及14个国家的61家医院。该试验包括1,861名因疑似心脏或未知原因导致院外心脏骤停（OHCA）并在入院时仍昏迷的成人。参与者被随机分为1:1，接受33°C的目标低温24小时或目标正常体温，必要时使用冷却设备积极管理发热（≥37.8°C）。
此次长期随访的主要关注点是24个月时的功能结局和社会参与度，通过扩展格拉斯哥结局量表（GOSE）进行测量。次要结局侧重于认知功能，使用蒙特利尔认知评估（MoCA）评估全球认知功能，使用符号数字模式测试（SDMT）评估处理速度和执行功能。研究人员还试图通过比较随机化后1、6和24个月的结局来绘制恢复轨迹。
在初始幸存者中，有835名参与者可进行24个月的评估。虽然存在一些失访（24个月时20%未参与），但该研究仍然是迄今为止最大且最稳健的心脏骤停幸存者纵向分析之一。
关键发现：6至24个月之间的结局稳定性
功能结局和社会参与度
分析显示，在24个月时，低温组和正常体温组在功能结局方面没有统计学显著差异。低温组更好的GOSE评分的比值比（OR）为0.97（95% CI, 0.72-1.30），表明将体温降至33°C并未提高重返社会或职业活动的可能性。
GOSE评分表明，大多数幸存者达到了较高的独立性水平。然而，数据还显示，患者在6个月时的功能状态高度预测其在两年时的状态。从1个月到6个月观察到的显著改善（P < .001）在6至24个月期间并未再现（P = .10），这表明大多数幸存者的功能状态趋于平稳。
认知表现
认知障碍是OHCA幸存者的主要问题，通常影响记忆、注意力和执行功能。在TTM2随访中，两组治疗臂的认知评分非常相似。MoCA的平均差异仅为微不足道的-0.02（95% CI, -0.67 至 0.63），而SDMT的平均差异为-0.09（95% CI, -0.33 至 0.16）。这些结果进一步证实了急性期温度控制深度不会改变幸存者的长期认知轨迹。
恢复轨迹和个体变异性分析
也许该研究最具临床洞察力的方面是恢复轨迹的探索。尽管总体数据表明6个月后出现平台期，但个体数据讲述了一个更细致的故事。研究人员观察到，部分患者在6至24个月期间出现了显著的改善和恶化。
这些波动超过了“最小重要差异”的阈值，表明对于一部分患者来说，恢复是一个在初始损伤后持续很长时间的动态过程。这种变异性可能归因于多种因素，包括出院后康复的质量、继发健康并发症或从危及生命的事件中幸存的心理影响。对于临床医生而言，这强调了长期监测和个性化康复计划的必要性，因为一些患者在恢复的第二年内仍可能取得有意义的进展。
专家评论：从温度转向康复
TTM2 2年随访有效地结束了关于33°C与正常体温对非选择性OHCA患者是否有益的争论。缺乏长期益处，加上深度低温可能导致的心律失常、感染和需要长时间镇静等副作用，表明目标正常体温应成为标准护理。
然而，不应将这些结果解读为“温度无关紧要”。TTM2试验的正常体温组涉及严格的发热预防，这可能是神经保护的关键组成部分。研究建议，防止高热造成的二次损伤是关键干预措施，而不是诱导低温本身。
此外，关于恢复轨迹的数据表明，医疗界应将重点从急性冷却阶段转向长期康复阶段。如果神经损伤主要由到达医院时的情况和随后的发热和氧合管理决定，那么改善“社会参与度”的最大机会可能在于生存第一年内的多学科神经康复和心理支持。
研究局限性和考虑事项
研究作者承认了几项局限性。虽然24个月的随访时间较长，但有20%的非参与率，这可能会引入偏差，特别是如果未参与者的结局显著不同。此外，研究主要纳入了目击心脏骤停和可电击心律的患者，这意味着结果可能不完全适用于长时间未治疗或不可电击心律的患者，这些患者的预后通常较差。
最后，虽然GOSE和MoCA是经过验证的工具，但它们可能无法捕捉到对患者及其家庭重要的细微神经认知缺陷或具体生活质量细节。未来的研究或许应关注更敏感的大脑损伤生物标志物或更细致的情感和社交福祉评估。
结论
TTM2 2年随访提供了高质量的证据，表明33°C的目标低温在功能或认知方面对OHCA幸存者没有长期优势。这些发现支持临床实践向维持正常体温和预防发热转变，同时强调前6个月是功能恢复最关键的时期。然而，观察到的个体恢复轨迹变异性提醒我们，心脏骤停后护理是一项长期承诺，需要远超重症监护室的持续评估和支持。
资助和试验注册
TTM2试验得到了瑞典研究委员会、瑞典心脏肺基金会以及瑞典和参与国家各地区卫生当局的资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT02908308）。
参考文献
- Hultgren M, Blennow Nordström E, Ullén S, 等. 院外心脏骤停的长期结局和恢复轨迹：TTM2随机临床试验的2年随访. JAMA Neurol. 在线发布日期：2026年2月16日. doi:10.1001/jamaneurol.2025.5614
- Dankiewicz J, Cronberg T, Lilja G, 等. 院外心脏骤停后低温与正常体温的比较. N Engl J Med. 2021;384(24):2283-2294.
- Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, 等. 心脏骤停后33°C与36°C的目标温度管理. N Engl J Med. 2013;369(23):2197-2206.
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