亮点
- Rapirosiran是一种实验性小干扰RNA，旨在通过靶向肝脏表达的HSD17B13 mRNA来治疗MASH。
- I期试验表明，rapirosiran耐受性良好，未发生严重的治疗相关不良事件。
- Rapirosiran诱导了剂量依赖性的肝HSD17B13 mRNA减少，最高剂量组在六个月时中位数减少了78%。
- 这种新型RNA干扰疗法为目前药物选择有限的MASH提供了一种潜在的新治疗途径。
研究背景和疾病负担
代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是一种以肝脂肪变性、炎症和不同程度纤维化为特征的进行性肝病。由于与肥胖和代谢综合征相关的高患病率，它在全球范围内造成了显著的健康负担。MASH是肝相关发病率和死亡率的主要原因，包括肝硬化和肝细胞癌，目前缺乏广泛批准的药物疗法，生活方式的改变仍然是主要的治疗方法。
遗传因素调节慢性肝病的风险和进展。全基因组关联研究发现，羟基类固醇17-β脱氢酶13基因（HSD17B13）的功能丧失变异对慢性肝病具有保护作用，包括MASH。HSD17B13编码一种肝脏特异性酶，参与脂质代谢和视黄醇脱氢酶活性，暗示其在脂肪肝病的发病机制中起作用。通过减少其肝脏表达来靶向治疗HSD17B13为MASH治疗提供了一种新策略。
研究设计
ALN-HSD-001研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心I期试验，旨在评估rapirosiran的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。rapirosiran是一种N-乙酰半乳糖胺偶联的小干扰RNA（siRNA），靶向HSD17B13 mRNA。
该研究分为两个部分：
– 部分A涉及58名健康成年志愿者，他们接受了单次递增剂量的rapirosiran或安慰剂，以表征安全性和PK谱型。
– 部分B招募了46名诊断为MASH的成人。参与者接受了两次相隔12周的rapirosiran或安慰剂给药。所有MASH患者在筛选和随机分组后进行了肝活检，以定量测量肝HSD17B13 mRNA表达，从而直接评估目标参与情况。
主要终点是不良事件（AEs）的频率和严重程度。次要终点包括血浆和尿液药代动力学以及肝HSD17B13 mRNA表达从基线的变化。
关键发现
安全性和耐受性：
– 在部分A（健康成人）中，注射部位反应是唯一发生在≥10%的rapirosiran治疗个体中的不良事件（11%）。这些反应轻微且短暂。
– 研究期间未发生任何严重的治疗相关不良事件（SAEs）。
– 在部分B（MASH患者）中，唯一报告的≥10%的rapirosiran治疗受试者的不良事件是COVID-19感染（14%），与研究药物无关。
– 重要的是，在两部分中均未检测到药物引起的肝损伤。
药代动力学：
– Rapirosiran的血浆浓度在给药后24小时内迅速下降，符合预期的siRNA药代动力学。
– 肾脏排泄占rapirosiran清除的17%-37%。
药效学和疗效：
– 在MASH患者中，rapirosiran展示了肝HSD17B13 mRNA表达的明显剂量依赖性减少。
– 最高剂量组（400 mg）在治疗开始后六个月时肝HSD17B13 mRNA表达中位数减少了78%。
– 这种强大的肝靶点参与支持了假设的作用机制。
专家评论
这项首次人体试验突显了RNA干扰在调节MASH的关键致病驱动因素方面的治疗潜力。良好的安全性令人放心，尤其是在存在基础肝病的人群中，药物引起的肝损伤是一个关注的问题。肝HSD17B13 mRNA的大幅减少验证了siRNA的有效递送至肝脏并成功实现了基因沉默。
HSD17B13的功能丧失遗传变异与慢性肝病进展的保护作用有关，这表明降低酶活性是有益的。Rapirosiran的药效学反映了这一保护机制，通过直接降低肝HSD17B13表达实现。这种基因靶向治疗方法相比之前测试的代谢或炎症调节剂在MASH中具有创新性。
这项I期研究的局限性包括样本量较小和随访时间较短，这限制了对长期临床结果如肝组织学改善或纤维化消退的评估。尽管肝活检确认mRNA敲低是一个优势，但临床相关性最终取决于未来更大规模、更长时间的研究中证明有意义的疾病改善。
结论
Rapirosiran，一种新型N-乙酰半乳糖胺偶联的siRNA治疗药物，针对HSD17B13，在健康和MASH人群中表现出令人鼓舞的安全性、耐受性和药代动力学。其强效的剂量依赖性肝mRNA敲低确认了靶向递送和基因沉默。这项研究为继续开发rapirosiran奠定了基础，旨在解决MASH这种药物治疗选择有限的疾病的显著未满足需求。
正在进行和未来的研究应评估临床疗效、最佳给药方案和长期安全性，以确定HSD17B13的调节是否可以改变疾病进展并改善MASH患者的预后。
参考文献
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