亮点
来自前瞻性REVEAL研究的中期分析为阿尼夫洛单抗在系统性红斑狼疮（SLE）中的应用提供了令人信服的真实世界证据。主要亮点包括：
- 66%的患者在6个月时达到了狼疮低疾病活动状态（LLDAS）。
- 26%的队列在治疗的前半年内达到了完全临床缓解（DORIS标准）。
- 在有黏膜皮肤（67%）和关节（49%）表现的患者中，临床反应尤为迅速。
- 安全性数据与之前的3期试验一致，但感染是最常报告的不良事件。
引言：SLE管理的演变
系统性红斑狼疮（SLE）仍然是最具挑战性的自身免疫性疾病之一，因其临床表现异质性和不可预测的复发模式。数十年来，治疗的主要手段严重依赖皮质类固醇和广谱免疫抑制剂，这些药物虽然有效，但往往伴随着长期毒性的显著负担。识别出I型干扰素（IFN-I）通路是SLE发病机制的核心驱动因素，标志着我们对疾病的理解发生了范式转变，从而推动了靶向生物制剂的发展。
阿尼夫洛单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，可结合I型干扰素受体亚基1（IFNAR1），在TULIP临床试验计划取得成功后获得批准。然而，与其他许多突破性疗法一样，在随机对照试验（RCT）的受控环境与常规临床实践的复杂性之间存在差距。真实世界证据对于了解未选择的患者群体——通常伴有多种合并症和不同的背景治疗——如何响应这种新型疗法至关重要。REVEAL研究旨在填补这一知识空白。
REVEAL研究：方法和设计
REVEAL研究是一项为期5年的多中心、前瞻性观察研究，由意大利25家三级风湿病中心开展。这项预设的中期分析聚焦于2023年5月至2025年2月期间招募的前236名患者。与RCT的限制性纳入标准不同，REVEAL纳入了连续接受阿尼夫洛单抗治疗的患者，基于其治疗风湿病医生的临床判断，并符合意大利监管指示。
符合条件的参与者必须年满18岁，且诊断为SLE，符合ACR或EULAR/ACR分类标准。研究在基线、1个月、3个月和6个月跟踪数据。主要结局指标集中在三个严格的临床里程碑上：
临床缓解
根据SLE缓解定义（DORIS）标准定义：临床SLEDAI-2K评分为0，医生总体评估（PGA）评分<0.5，泼尼松等效剂量≤5 mg/天。
狼疮低疾病活动状态（LLDAS）
定义为SLEDAI-2K≤4，无主要器官系统活动，无新发疾病活动，PGA≤1.0，泼尼松剂量≤7.5 mg/天。
LLDAS5
一种更严格修改的LLDAS，要求泼尼松剂量≤5 mg/天。
基线特征：真实世界的表型
中期队列包括236名患者，其中女性占93%，白人占92%，中位年龄为46.9岁。在开始使用阿尼夫洛单抗时，中位SLEDAI-2K评分为7，表明中度疾病活动。这些患者的临床特征反映了阿尼夫洛单抗最常见的“真实世界”适应症：
- 黏膜皮肤受累：67%（157名患者）
- 关节受累：49%（116名患者）
这一分布表明，临床医生主要将阿尼夫洛单抗用于难治性皮肤和关节疾病的患者，尽管这些表现不立即危及生命，但往往对患者的生活质量影响最大。
结果：早期临床反应和疗效
6个月分析的结果对风湿病学界来说非常鼓舞人心。截至数据截止时，140名患者达到了6个月随访，反应率非常强劲：
- LLDAS：66%（93/140）的患者达到了这一状态，表明三分之二的患者可以在六个月内达到稳定、低活动度的疾病状态。
- LLDAS5：57%（80/140）符合这一更严格的标准，突显了阿尼夫洛单抗减少糖皮质激素的潜力。
- 缓解：26%（37/140）根据DORIS标准达到了完全临床缓解。
这些数据表明了快速起效。在SLE中，由于复发可能导致累积器官损害，能够在24周内达到LLDAS或缓解是一个重要的临床胜利。高LLDAS5达成率尤其值得注意，因为将每日泼尼松减少到5 mg或更低是现代SLE管理中的主要目标，以减轻心血管和代谢风险。
安全性和耐受性
在真实世界环境中，安全性是首要关注点，因为患者可能比试验参与者更为脆弱。在6个月随访期间，记录了108例不良事件（AEs）。其中大多数（77%）为感染，这与I型干扰素拮抗剂的作用机制一致。有五例严重不良事件（SAEs）导致六次住院。虽然感染率需要警惕，尤其是关于带状疱疹等病毒感染（尽管本中期报告中未详细说明具体病毒类型），但总体安全性在常规护理中似乎是可控的。
专家评论：临床意义
REVEAL中期分析确认了TULIP-1和TULIP-2试验中观察到的疗效可以有效地转化为临床实践的“混乱”现实。对临床医生而言，最重要的发现之一是高LLDAS达成率。在临床实践中，LLDAS已被证明与缓解一样可以保护未来器官损害，使其成为高度实用的治疗目标。
该研究中黏膜皮肤和关节表型的高比例强化了阿尼夫洛单抗的定位。虽然需要进一步的数据来了解其在活动性狼疮肾炎中的应用——目前正在单独试验中进行研究——REVEAL数据巩固了阿尼夫洛单抗作为最常见和持续的SLE表现的有力选项。观察到的快速反应还表明，临床医生无需等待一年来确定药物是否有效；显著改善通常在3至6个月的时间窗口内可见。
然而，该研究并非没有局限性。作为一项观察性研究，它缺乏对照组，且6个月的时间框架对于慢性疾病来说相对较短。此外，队列主要为白人，这可能限制了其对其他种族群体的推广，这些群体往往经历更严重的SLE表型。随着REVEAL研究继续朝着5年的目标前进，关于器官损害累积和糖皮质激素撤退的长期数据将非常重要。
结论
REVEAL研究的中期分析为阿尼夫洛单抗在SLE真实世界治疗中的应用提供了令人放心且积极的前景。66%的患者在六个月内达到LLDAS，超过四分之一的患者达到缓解，药物展示了快速而有意义的临床影响。对于临床医生而言，这些数据支持在活动性黏膜皮肤和关节疾病的患者中早期引入阿尼夫洛单抗，为减少糖皮质激素和疾病稳定提供明确路径。
资助和注册
REVEAL研究的此次中期分析未获得特定资金支持。该研究已在美国临床试验注册平台ClinicalTrials.gov（NCT07215754）和意大利药品管理局（AIFA，编号247）注册。招募正在进行中，以实现长期观察目标。
参考文献
Tani C, Cardelli C, Moroni L, et al. 患者特征和系统性红斑狼疮患者启动阿尼夫洛单抗治疗的早期反应：正在进行的多中心观察性REVEAL研究的中期分析。Lancet Rheumatol. 2026 Feb 5. doi: 10.1016/S2665-9913(25)00316-9。
