亮点
– 一项对30项双盲随机对照试验（n=1,480）的活系统评价和荟萃分析（Højlund等，2025年）研究了MDMA和血清素能致幻剂在精神障碍中的应用。
– MDMA在PTSD症状方面表现出大效应（SMD = -0.85；I2 = 0%；GRADE = 低；与安慰剂相比为中等确定性）；血清素能致幻剂（裸盖菇素、死藤水、LSD）显示出中等到大的抑郁和焦虑症状减轻效果，但确定性低/非常低。
– 安全性指标（因任何原因停药）与对照组无差异；然而，83%的试验存在高偏倚风险，大多数试验包括同期心理支持。
背景：临床背景和未满足的需求
创伤后应激障碍（PTSD）、重度抑郁症（MDD）、焦虑障碍和物质使用障碍在全球范围内造成了巨大的发病率负担、治疗抵抗和功能损害。现有药物治疗和心理治疗对许多患者有效，但并非所有患者都有效，且疗效的持久性、副作用和可及性仍然是主要挑战。在此背景下，血清素能致幻剂（主要是裸盖菇素、麦角酸二乙基酰胺 [LSD] 和死藤水）和3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA）作为心理支持或心理治疗模型的辅助手段进行了研究，以产生快速、有时是持久的症状减轻。其生物学原理包括经典致幻剂对5-HT2A受体的激动作用以及MDMA通过促进社会性和恐惧消退来释放血清素/单胺的作用。
研究设计：范围、方法和结果
本报告总结了一项活系统评价和随机效应荟萃分析（Højlund等，2025年），该研究检索了截至2025年7月8日的PubMed、Scopus和试验注册库，以获取在诊断为精神障碍的患者中进行的双盲随机对照试验（RCTs）。关键特征：
- 纳入试验：30项RCTs，总N = 1,480；女性占45.8%；83.3%的试验在给予研究药物时同时提供心理支持。
- 主要结局：特定疾病的症状评分变化（标准化平均差，SMD）和因任何原因停药（相对风险，RR）。
- 荟萃分析方法：随机效应模型；异质性用I2量化；偏倚风险用Cochrane RoB 2评估；确定性由GRADE评级。
- 重要质量指标：83.3%的试验被评为高偏倚风险；仅在限制为安慰剂对照试验时，MDMA与安慰剂在PTSD中的比较达到中等确定性。
关键发现：各障碍的有效性
总体数据集
30项RCTs提供了按适应症和药物类别（MDMA与血清素能致幻剂）分组的单独荟萃分析数据。大多数试验将研究药物与结构化的心理支持或治疗相结合。设盲和期望控制是反复出现的方法学挑战。
PTSD — MDMA
11项关于MDMA治疗PTSD的RCTs被汇总。与任何对照组相比，MDMA显著减轻了医生评定的PTSD症状严重程度（k = 11；SMD = -0.85；95% CI -1.09至-0.60；I2 = 0%）。这一效应大小对应于较大的临床效应。当分析限于MDMA与非活性安慰剂时，GRADE确定性提高到中等，反映了在控制设置中更有力的证据。异质性可以忽略不计，表明在纳入的PTSD试验中具有一致的好处，尽管大多数研究由相对狭窄的研究小组赞助或支持，并且通常使用辅助心理治疗，这限制了普遍性。
重度抑郁症（MDD） — 血清素能致幻剂
8项关于裸盖菇素、死藤水或LSD在MDD和抑郁症状方面的试验被汇总（k = 8）。综合效应有利于致幻剂而非对照组，SMD = -0.62（95% CI -0.97至-0.28）。异质性适中（I2 = 55%），反映出药物、剂量、患者群体（难治性MDD与广泛MDD）和心理治疗模型之间的差异。总体GRADE确定性被评为非常低，由高RoB、小样本量和期望效应风险驱动。
焦虑障碍
汇总分析包括针对焦虑相关指征的MDMA和经典致幻剂试验。对于MDMA，两项试验得出SMD = -1.18（95% CI -2.04至-0.32；I2 = 0%；k = 2），GRADE = 低。对于血清素能致幻剂（k = 5），SMD = -0.88（95% CI -1.70至-0.06；I2 = 54%），GRADE = 非常低。这些大的点估计值令人鼓舞但不精确且异质性较大。
物质使用障碍
对于酒精使用障碍，6项关于裸盖菇素和LSD的试验并未发现与对照组相比戒断率有统计学显著改善（k = 6；RR = 1.42；95% CI 0.89至2.26；I2 = 7%；GRADE = 非常低）。置信区间跨越了临床上重要的益处和无效应，反映了不确定性。高质量试验有限且结局定义（戒断与减少使用）可变，限制了解释。
其他适应症
一项小型RCT测试了LSD在注意力缺陷多动障碍（ADHD）中的应用，未发现益处（k = 1；SMD = 0.22；95% CI -0.32至0.76；GRADE = 非常低）。其他障碍的证据仍然稀少。
安全性 — 因任何原因停药和耐受性
在所有试验中，MDMA和血清素能致幻剂与对照组相比没有增加因任何原因停药的风险（RRMDMA = 0.74；95% CI 0.32至1.72；RRserotonergic = 0.81；95% CI 0.56至1.15），表明短期耐受性相当。不良事件报告在各试验之间有所不同；严重不良事件较少见，但监测窗口通常较短且样本量有限。试验通常排除了医学上易损或高危精神病患者，这限制了向常规临床人群的普遍性。
专家评论：解读优势和局限性
活系统评价提供了有助于更新的定量总结，显示出MDMA在PTSD和血清素能致幻剂在抑郁和焦虑中的临床意义效应大小。然而，几个方法学注意事项缓和了热情：
- 高偏倚风险：83.3%的纳入试验被评为高RoB，常见原因是设盲不足（由于特征性的主观效应导致的功能性设盲失败）、样本量小和选择性报告。
- 心理支持的作用：超过80%的试验将药物管理与心理治疗支持结合。药物与心理治疗（或其相互作用）的贡献仍未解决；比较药物辅助治疗与单独心理治疗的头对头试验很少。
- 期望和设盲：致幻剂和MDMA产生的强烈主观体验使有效的设盲变得困难。设盲不足可能通过期望和治疗联盟效应夸大效应估计。
- 短期随访和有限的功能结局：许多试验强调数周到数月的症状量表；较少提供持久的功能终点（重返工作、社会功能）或监管评估所需的长期安全数据。
- 普遍性：大多数试验排除了复杂的共病、自杀倾向和医学上不稳定的患者，且人口统计学代表性（种族、社会经济地位）各异且往往有限。
机制上的合理性仍然很强。经典致幻剂主要通过5-HT2A受体激动作用，促进认知、情绪处理和可塑性的变化；MDMA促使血清素释放并增加催产素，可能增强恐惧消退和治疗参与度。这些机制与在PTSD和难治性抑郁症中观察到的效果一致，但并不免除对严格临床证据的需求。
实践和研究的意义
目前的证据支持MDMA辅助治疗作为PTSD的有前景的干预措施的观点，在安慰剂对照比较中具有中等确定性。血清素能致幻剂显示出有希望的抗抑郁和抗焦虑信号，但在常规临床采用之前需要更高质量、更大规模和更长时间的试验。以下优先事项浮现：
- 开展大规模、多中心实用RCTs，设有活性对照组和更长的随访期，以评估持久性和功能结局。
- 设计试验以减轻期望和设盲问题（例如，活性安慰剂、严格的设盲成功评估、客观的功能结局）。
- 通过析因或头对头设计评估心理支持的个体贡献，并定义最佳的心理治疗模型和治疗师培训标准。
- 纳入多样化的现实世界临床人群，并仔细监测长期安全性、自杀倾向、认知结局和物质使用模式。
- 识别反应的预测因子和调节因素（生物标志物、神经影像学、临床表型），以靶向干预并个性化护理。
结论
Højlund等（2025年）的活荟萃分析综合了一个新兴的RCT证据体，表明MDMA和血清素能致幻剂可以产生中等到大的精神症状减轻效果——尤其是MDMA在PTSD中的效果最为明显。然而，高偏倚风险、小样本量、设盲挑战和频繁共同提供的心理支持限制了当前的确定性。在广泛临床实施和监管批准之前，该领域需要更大规模、实用性强、设盲良好的试验，具有长期随访、直接与既定治疗的比较以及对辅助心理治疗角色的明确界定。
资金和ClinicalTrials.gov
所包含研究的试验资金细节各不相同；几项试验得到了学术机构、慈善团体的支持，某些情况下还有行业或倡导组织的支持。活系统评价在https://ebipsyche-database.org/上维护以进行更新。个别RCTs的资金和方案详情可在ClinicalTrials.gov或同等试验注册库中查阅。
参考文献
Højlund M, Kafali HY, Kırmızı B, Fusar-Poli P, Correll CU, Cortese S, Sabé M, Fiedorowicz J, Saraf G, Zein J, Berk M, Husain MI, Rosenblat JD, Rubaiyat R, Corace K, Wong S, Hatcher S, Kaluzienski M, Yatham LN, Cipriani A, Gosling CJ, Carhart-Harris R, Tanuseputro P, Myran DT, Fabiano N, Moher D, Mayo LM, Nicholls SG, White T, Prisco M, Radua J, Vieta E, Ladha KS, Katz J, Veroniki AA, Solmi M. Efficacy, all-cause discontinuation, and safety of serotonergic psychedelics and MDMA to treat mental disorders: A living systematic review with meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2025 Nov 7;101:41-55. doi: 10.1016/j.euroneuro.2025.09.011. Epub ahead of print. PMID: 41205366.
