亮点
• 在一项随机2期试验（NCT04343573）中，质子颅脊髓照射（pCSI）将中位中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）延长至8.2个月，而受累野光子放疗（IFRT）为2.3个月（P < .001）。
• 中位总生存期（OS），pCSI组为11.3个月，IFRT组为4.9个月（P = .04）。
• 试验因中期分析显示疗效而提前终止；结果支持在有适应症的脑膜转移患者中考虑使用pCSI。
背景：临床背景和未满足的需求
脑膜转移（LM）是指全身癌细胞扩散至脑脊液（CSF）和软脑膜。LM预后较差，通常以几周到几个月为单位计算，并导致进行性神经功能衰退。治疗选择有限且多样化：鞘内化疗、系统治疗（包括穿透CSF的靶向药物）以及局部放疗。对于广泛性LM，全神经轴照射可能是合适的，但由于高积分剂量和毒性，使用光子技术具有技术挑战。
受累野光子放疗（IFRT）——针对症状明显的肿块病灶或局部病灶——仍然是常见的姑息性方法。质子颅脊髓照射（pCSI）由于质子的物理特性（布拉格峰）可以更好地保护非靶组织，可能实现更安全的全神经轴剂量分布和减少骨髓暴露，因此对LM具有理论优势。然而，缺乏pCSI与IFRT的前瞻性随机比较数据。
研究设计
这项随机2期试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT04343573）从2020年4月16日至2021年10月11日进行。试验纳入了由非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌引起的LM患者；其他实体瘤患者被招募进入探索性pCSI队列。参与者根据组织学和全身疾病状态进行分层，并按2:1的比例随机分配接受pCSI或IFRT。
主要终点是中枢神经系统无进展生存期（CNS-PFS）。次要终点包括总生存期（OS）。随机化产生了63名随机患者（42名分配到pCSI组，21名分配到IFRT组）和一个额外的探索性pCSI队列35名患者（总计N = 98）。基线特征包括女性参与者占多数（72/98，73.5%）和中位年龄59岁（四分位数范围50–65）。
关键发现
主要结果——CNS-PFS：最终分析显示，与IFRT相比，pCSI在CNS-PFS方面表现出显著且统计学上显著的获益。pCSI组的中位CNS-PFS为8.2个月（95% CI，6.6–15.3），而IFRT组为2.3个月（95% CI，1.2–4.0）（P < .001）。这一差异的幅度（中位改善约6个月）在LM背景下具有临床意义，因为自然病程在没有有效CNS控制的情况下非常短。
次要结果——总生存期：试验还报告了pCSI在OS方面的统计学显著优势。pCSI组的中位OS为11.3个月（95% CI，7.5–18.3），而IFRT组为4.9个月（95% CI，3.9–15.0）（P = .04）。这一OS获益表明CNS疾病控制转化为生存优势，而不仅仅是延迟神经功能进展。
探索性队列：在35名接受pCSI治疗的探索性队列患者（其他实体瘤原发灶）中，中位CNS-PFS为5.8个月（95% CI，4.4–9.1），中位OS为7.0个月（95% CI，5.4–10.6）。这些结果表明pCSI的获益可能扩展到乳腺癌和NSCLC以外的原发灶，尽管试验并未设计用于在该队列中进行明确的组织学特异性比较。
试验实施：试验因计划中的中期分析显示pCSI显著获益而提前终止，达到停止标准。早期停止加强了伦理合理性，但可能导致治疗效果的高估；最终分析继续显示一致的获益。
安全性和毒性：提供的总结未详细说明不良事件、治疗相关发病率或生活质量结果。无论光子还是质子，颅脊髓照射（CSI）都可能伴有血液抑制、恶心、疲劳、脱发以及颅内部分可能导致的神经认知影响。质子递送通常减少骨髓和内脏器官的积分剂量，可能降低某些毒性（例如，较少的胃肠道或骨髓暴露），但应审查完整论文中的随机队列具体安全性资料，以了解≥3级事件的发生率、治疗中断率和晚期效应。
解读和临床意义
这些结果具有指导实践的意义。在随机人群中，中位CNS-PFS为8.2个月，OS为11.3个月，反映了与历史LM结局和对照组相比的有意义转变。对于适合颅脊髓照射的乳腺癌或NSCLC LM患者，pCSI似乎提供了优于局部IFRT的CNS控制和生存优势。
临床医生的关键考虑：
• 患者选择：pCSI最适用于弥漫性或广泛性LM参与的患者，这种情况下采用神经轴方法是合理的。患者的功能状态、全身疾病控制、预期寿命和同时进行的系统治疗选项（包括具有CSF活性的靶向药物）必须纳入个体化决策。
• 多学科护理：与内科肿瘤学（系统治疗）、神经肿瘤学、放射学和支持性护理的整合至关重要。在选定病例中，pCSI可以与系统药物联合或序贯使用，但药物-放射相互作用和累积毒性需要监督。
• 可及性和物流：许多地区的质子治疗可用性有限，费用也高于光子治疗。中心在CSI规划和递送、固定装置以及血液效应管理方面的经验是复制试验结果所必需的。
专家评论和局限性
试验的优点包括随机设计、按关键预后因素（组织学、全身疾病状态）分层，以及反映CNS疾病控制的可操作主要终点。证明OS获益强化了改善CNS控制具有重要的下游效应。
局限性和注意事项：
• 2期试验和样本量：尽管是随机的，2期设计和适度的样本量需要谨慎解释。因疗效提前停止可能导致效应大小的高估；理想情况下需要更大规模的3期确认数据。
• 推广性：该研究在具备质子能力的中心和专业团队中进行。结果可能不适用于没有经验丰富的质子团队或表现状态极差的患者。
• 详细的毒性、生活质量和神经认知结果未在提供的总结中报告。这些对于权衡利弊至关重要，尤其是对于预期寿命有限的患者。
• 系统治疗的相互作用：总结未报告同期使用的靶向治疗（如EGFR或HER2药物）或免疫检查点抑制剂；这种相互作用可能影响结局。基于系统治疗使用和分子亚型的亚组分析将是有信息性的。
机制上的合理性：pCSI的物理剂量学允许照射整个神经轴，同时减少非靶组织（如前部器官和骨髓）的剂量。改善的CNS疾病根除合理地减少了神经功能进展，保持了功能状态，并允许继续进行系统治疗，这些共同可以延长生存期。
实际意义和下一步行动
对于管理LM的临床医生，这项随机证据支持在考虑全神经轴照射且质子治疗可用时提供pCSI。决策应综合考虑疾病分布、预期获益幅度、患者目标、功能状态和资源影响。
重要步骤包括：
• 发表完整的安全性和生活质量数据，以便进行平衡的风险-效益评估。
• 更大规模的多中心确认试验或汇总分析，以验证效应大小并探索组织学特异性和系统治疗-相互作用效应。
• 成本效益分析和卫生系统规划，以扩大质子治疗的公平可及性。
结论
这项随机2期试验表明，与受累野光子放疗相比，质子颅脊髓照射显著改善了实体瘤（特别是乳腺癌和NSCLC）脑膜转移患者的CNS-PFS和OS。结果支持在有适应症的患者中考虑使用pCSI，前提是多学科评估和密切注意安全性和生活质量结果。更大规模的研究和透明的毒性报告将指导更广泛的采用和政策决策。
资助和试验注册
试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT04343573。
主要试验报告：Yang JT, Yerramilli D, Pentsova E, Wolden S, Young RJ, Correa DD, Imber BS, Wijetunga NA, Goglia AG, Zhang Z, Zheng J, Baser R, Bernstein A, Kratochvil L, Xiao J, Hattangadi-Gluth J, Miller AM, Wilcox JA, Betof Warner A, Yu H, Kris MG, Seidman AD, Powell SN, Boire A. 质子颅脊髓照射治疗脑膜转移患者：一项随机临床试验。JAMA Oncol. 2025年11月1日；11(11):1293-1301. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.3007. Erratum in: JAMA Oncol. 2025年11月1日；11(11):1398. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4502. PMID: 40906462; PMCID: PMC12412039。
参考文献
Yang JT, Yerramilli D, Pentsova E, et al. 质子颅脊髓照射治疗脑膜转移患者：一项随机临床试验。JAMA Oncol. 2025;11(11):1293-1301. doi:10.1001/jamaoncol.2025.3007. ClinicalTrials.gov标识符：NCT04343573。
