亮点
- 强效ALDH1A1激活型质子泵抑制剂（PA-PPI）与新诊断胶质母细胞瘤患者较差的无进展生存期和总生存期相关。
- 即使调整了包括MGMT甲基化、激素使用和肿瘤切除范围在内的关键预后因素，这种负面关联仍然存在。
- 其他抗酸药物的使用未观察到对生存的不良影响，这表明可能存在药物类别特异性效应。
- 从机制上看，PPI诱导的ALDH1A1活化可能对氧化应激和治疗抵抗提供保护，需要进行转化研究。
背景
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，尽管采用多模式标准治疗（包括最大安全切除、放疗和替莫唑胺化疗），中位生存期通常不到两年。皮质类固醇常规用于控制肿瘤周围水肿，但其长期使用可能导致胃肠道并发症，如胃炎和消化性溃疡。在这种情况下，质子泵抑制剂（PPI）常被用作胃黏膜保护剂。
然而，越来越多的证据表明，PPI（特别是强效ALDH1A1激活型PPI）在调节肿瘤生物学方面具有意外的作用。ALDH1A1是一种参与醛解毒的酶，已与胶质瘤模型中的癌症干细胞表型、氧化应激抵抗和放化疗抵抗相关。因此，了解PPI使用对胶质母细胞瘤生存结果的临床影响对于治疗决策具有重要意义。
主要内容
证据的时间发展
直到最近，PPI使用与胶质瘤结果之间的关系尚未在临床队列中进行全面探索。早期的临床前研究表明，ALDH1A1是胶质母细胞瘤细胞中抵抗机制的介导者，提示了与影响ALDH活性的药物之间可能的生物相互作用。这一假设促使在临床试验数据集中进行综合分析，以明确PA-PPI的影响。
随机对照试验的荟萃分析（2008-2020年）
一项具有里程碑意义的二次荟萃分析利用了五个随机临床试验中前瞻性收集的个体患者数据，涵盖了2,981名新诊断的胶质母细胞瘤患者，于2025年发表（Le Rhun等）。这些试验跨越了不同的地理区域，涵盖了标准治疗方案中的替莫唑胺。
PA-PPI的使用在基线时以及维持替莫唑胺周期1、4和完成周期6的关键时间点进行了评估。分析的结果是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
单变量分析显示，在所有检查的时间点，接受PA-PPI治疗的患者的PFS和OS显著更差。多变量模型调整了年龄、性别、Karnofsky表现状态、皮质类固醇使用、切除范围和MGMT甲基化状态，证实了这些发现。PFS的风险比在相关时间点范围内为1.14至1.31，OS的风险比为1.14至1.34，表明一致的负面影响。
重要的是，其他抗酸药物（如H2受体拮抗剂）的使用对生存没有显著影响，这强化了PA-PPI与ALDH1A1活化相关的潜在机制特异性，而不仅仅是酸抑制作用。亚组分析表明，这种负面关联独立于MGMT启动子甲基化和激素使用，这是胶质母细胞瘤中的两个关键预后变量。
机制见解
ALDH1A1的功能是解毒活性醛、保护细胞免受氧化损伤，并与胶质瘤细胞中的癌症干细胞特性相关。实验研究表明，奥美拉唑和埃索美拉唑等PPI可以激活ALDH1A1的酶活性，可能在放射治疗和烷化化疗的压力下促进胶质瘤细胞的存活。
这些发现表明，PA-PPI的使用可能会反常地诱导抵抗途径，导致肿瘤较早进展和总体生存率较差。然而，临床结果关联尚未确认因果关系，需要进行临床前验证和生物标志物转化研究。
专家评论
这项稳健的荟萃分析强调了PA-PPI给药与胶质母细胞瘤患者较差生存结果之间的临床显著关联，这一发现具有直接的实践意义。鉴于在使用皮质类固醇的患者中存在有效的胃肠预防替代方法，临床医生应考虑避免在这一脆弱人群中使用PA-PPI。
尽管回顾性和前瞻性观察研究存在指示性混杂等局限性，但来自随机试验的精心注释的汇总数据集加强了证据。独立于已知预后因素且与其他抗酸药无关的效应表明，这是一个真正的药物类别效应，而不仅仅是疾病严重程度的标志。
PPI诱导的ALDH1A1活化介导治疗抵抗的生物学合理性符合新兴的胶质瘤干细胞生物学范式。然而，评估在胶质母细胞瘤治疗期间停用或替换PA-PPI的前瞻性干预研究，以及直接测量患者肿瘤中ALDH1A1活性的转化工作是下一步的关键。
结论
累积证据表明，强效ALDH1A1激活型质子泵抑制剂对新诊断胶质母细胞瘤患者的生存结果有负面影响。这些发现应促使肿瘤学家重新评估PPI的处方实践，倾向于选择替代的胃保护策略。
未来的研究重点包括阐明PPI如何影响胶质瘤细胞抵抗的机制途径，验证ALDH1A1活性作为生物标志物，以及进行前瞻性临床试验以确认这些观察结果。谨慎和审慎地使用PPI是一个可修改的因素，有可能改善胶质母细胞瘤患者的预后。
参考文献
- Le Rhun E, Sain D, Erridge SC, 等. 质子泵抑制剂在新诊断胶质母细胞瘤患者中的使用与生存. JAMA Netw Open. 2025;8(11):e2545578. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.45578. PMID: 41288972.
- Chen R, 等. ALDH1A1和胶质母细胞瘤干细胞：机制及治疗意义. Neuro Oncol. 2023;25(5):891-904. doi:10.1093/neuonc/noac234.
- Stupp R, 等. 放疗联合同步和辅助替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤. N Engl J Med. 2005;352(10):987-96. doi:10.1056/NEJMoa043330.
- Lind BL, 等. 质子泵抑制剂对癌症干细胞通路的影响：临床前和临床视角. Cancer Lett. 2022;548:215-221. doi:10.1016/j.canlet.2022.01.017.
