引言：卒中后癫痫的挑战
卒中后癫痫（PSE）是成人获得性癫痫最常见的原因之一，显著复杂化了缺血性和出血性卒中幸存者的康复过程。尽管卒中后出现癫痫发作的发病率很高，但目前的医疗实践仍以反应性为主，而非预防性。医生通常会在无诱因癫痫发作发生后再开始使用抗癫痫药物（ASMs）。抗癫痫发生的概念——在潜伏期内干预以防止癫痫的发展——仍然是临床神经学的‘圣杯’。艾司卡巴嗪乙酸盐（ESL），一种电压门控钠通道阻滞剂，主要针对通道的失活状态，在临床前模型中已显示出潜在的抗癫痫发生特性，这促使对其在临床环境中的疗效进行了研究。
BIA-2093-213试验：研究设计和人群
BIA-2093-213试验是一项IIa期、双盲、随机、安慰剂对照的概念验证试验，旨在评估早期使用ESL是否可以降低高危卒中患者发生无诱因癫痫的风险。该试验在包括奥地利、德国、意大利、以色列、葡萄牙、西班牙、瑞典和英国在内的8个国家的19家大学医院进行。
风险分层和纳入标准
该试验的一个关键组成部分是使用经过验证的风险分层工具来识别最有可能发展成PSE的患者。如果患者有SeLECT评分≥5（对于缺血性卒中）或CAVE评分≥2（对于脑内出血），则符合入组条件。SeLECT评分包括卒中严重程度、大动脉粥样硬化、早期癫痫发作、皮质受累和大脑中动脉区域受累。CAVE评分考虑皮质受累、年龄、出血体积和早期癫痫发作。参与者在卒中发作后的96至120小时内被随机分配接受ESL 800 mg/天或安慰剂治疗30天，随后进行17个月的观察期。
主要发现：有效性和安全性
从2019年5月到2022年2月，共有125名患者被随机分组（62名接受ESL，63名接受安慰剂）。主要终点是在随机分组后前6个月内首次无诱因癫痫发作、死亡或因任何原因退出研究的患者比例的综合指标。
主要终点结果
分析显示，ESL组中有28%（61名中的17名）达到了主要终点，而安慰剂组中有37%（62名中的23名）。虽然数字趋势有利于ESL，但差异不具有统计学意义，比值比（OR）为0.66（95% CI 0.31–1.40；p=0.37）。广泛的置信区间反映了研究的主要局限性：由于招募缓慢和COVID-19大流行造成的干扰，样本量显著不足。
安全性和耐受性概况
两组中治疗出现的不良事件（TEAEs）的发生频率相同（82%）。然而，ESL组中某些不良事件更为常见，特别是低钠血症（8%对安慰剂组的2%）和头晕（5%对安慰剂组的0%）。严重TEAEs在ESL组中报告的比例为20%，安慰剂组为21%。值得注意的是，ESL组中有三例严重不良事件被认为与研究药物有关：每种情况各有一例节点性心律失常、肝功能衰竭和低钠血症。虽然ESL组中有五例死亡，但独立审查确定这些死亡与研究药物无关或不太可能相关，通常源于初始卒中的基础严重性。
专家评论：解读数据
BIA-2093-213试验虽然未能达到主要终点的统计显著性，但为癫痫学领域提供了宝贵的数据。使用SeLECT和CAVE评分使研究人员能够丰富高危个体的研究人群，这对于测试抗癫痫发生干预措施至关重要。ESL组复合终点的较低发生率趋势（OR 0.66）表明，更大规模且样本量充足的III期试验可能会得出不同的结果。
方法学见解
一个重要的收获是试验设计的可行性。在卒中的急性期识别并招募患者进行抗癫痫发生研究在物流上具有挑战性。这项试验表明，即使在全球大流行的压力下，也可以在多个国际中心开展此类研究。然而，使用复合终点（癫痫发作、死亡或退出）使得‘纯’抗癫痫发生效力的解释变得复杂。未来的试验可能需要分离这些结果或利用更长的治疗持续时间，如果癫痫发生的窗口期超过卒中后的最初30天。
临床意义和未来方向
对于临床医生而言，目前的结果尚不支持在急性卒中后常规预防性使用艾司卡巴嗪乙酸盐。然而，安全性数据证实，ESL在这类脆弱人群中通常是可耐受的，前提是监测钠水平和肝功能。该试验强调了继续研究导致卒中后神经炎症和电路重塑的分子机制的重要性，这些机制最终会导致癫痫。
结论
BIA-2093-213试验代表了应对卒中护理中一个重大未满足需求的复杂尝试。尽管主要终点未达到统计显著性，但该研究作为成功概念验证，证明了高危卒中后癫痫患者的招募和风险分层的可行性。它为未来的更大规模试验铺平了道路，这些试验最终可能会将卒中幸存者的管理从反应性癫痫控制转变为预防性癫痫预防。
资金和支持
该研究由BIAL资助。已在EudraCT数据库注册，编号为2018-002747-29。
参考文献
Koepp MJ, Trinka E, Mah YH, 等. 艾司卡巴嗪乙酸盐用于预防高风险卒中患者发生卒中后癫痫的安全性和有效性：一项概念验证、IIa期、随机、双盲、安慰剂对照的抗癫痫发生试验。Lancet Neurol. 2026 Mar;25(3):256-267. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00491-0。
