亮点
– 在PENUT随机试验的二次分析中，极早产儿（24-27周胎龄）发生急性肾损伤（AKI）与22-26个月矫正年龄时的死亡或中度至重度神经发育障碍调整后的风险增加相关（调整后比值比 [AOR] 1.53；95%置信区间 [CI] 1.07–2.18）。
– 生存下来的AKI婴儿认知延迟的风险几乎翻倍（贝利婴幼儿发展量表第三版 [BSID-III] 认知评分<85；AOR 1.94；95% CI 1.25–2.99）。
– 在调整分析中，AKI分期或早期与晚期的发生时间与神经发育结局无独立关联。
背景：为什么这个问题重要
极早产儿（24-27周胎龄）面临非常高的死亡和长期神经发育障碍（NDI）风险，包括认知和运动缺陷以及脑瘫。识别围产期和新生儿期预测或导致不良神经发育的因素对于风险分层、咨询和预防策略的制定至关重要。
急性肾损伤（AKI）在新生儿重症监护病房（NICU）中的认识日益增加；它在极低胎龄新生儿中较为常见，因为这些婴儿存在未成熟的肾脏生理、血流动力学不稳定、暴露于肾毒性药物以及如败血症或动脉导管未闭等合并症。在较大儿童和成人中，AKI与死亡率增加和长期发病率相关，包括慢性肾病和更差的功能结局。AKI是否导致或仅仅是极早产儿不良神经发育的标志尚不清楚。
研究设计和人群
这是对PENUT试验数据的二次分析，PENUT是一项在美国30个NICU进行的随机、安慰剂对照的III期试验，旨在评估促红细胞生成素对极早产儿的神经保护作用，试验时间为2013年12月至2016年9月。该试验纳入了24 0/7至27 6/7周胎龄的婴儿。本次分析考虑了660名在22至26个月矫正年龄之间按方案进行了贝利婴幼儿发展量表第三版（BSID-III）随访的婴儿。
主要暴露因素是新生儿期AKI。分析评估了AKI的存在、AKI分期和发生时间（早期：出生后7天内；晚期：7天后）。本次二次分析的主要结局是22-26个月矫正年龄时的死亡或中度至重度NDI的复合结局。中度至重度NDI定义为中度至重度脑瘫或BSID-III认知或运动评分<85。次要结局包括各单独成分（死亡、认知延迟、运动延迟、脑瘫）。
关键发现
人群特征
在最初纳入PENUT的941名新生儿中，有660人在预定窗口期内有可用的BSID-III数据。在生存下来的婴儿中，256名（39%）经历了AKI。AKI婴儿在多个基线指标上较小且病情较重：平均胎龄较低（25.1 ± 1.1 vs 25.7 ± 1.1周），出生体重较低（755 ± 181克 vs 825 ± 189克），5分钟Apgar评分<5的比例较高（24.1% vs 17.1%）。57%的AKI婴儿为男性。
AKI与复合结局之间的关联
主要调整分析发现，AKI与死亡或中度至重度NDI的复合结局风险增加相关（调整后比值比 [AOR] 1.53；95%置信区间 [CI] 1.07–2.18）。这意味着，在模型中考虑了测量的混杂因素后，AKI婴儿的复合不良结局风险大约增加了50%。
认知结局
在各成分中，认知结局的关联最强：AKI与BSID-III认知评分<85的风险增加相关（AOR 1.94；95% CI 1.25–2.99）。这表示，与没有AKI的生存婴儿相比，AKI生存婴儿的认知延迟风险几乎翻倍。
运动结局、脑瘫、AKI的时间和分期
分析未发现AKI与运动评分或中度至重度脑瘫的发生之间的统计学显著关联，也未发现基于AKI分期或早期与晚期发生的差异性关联。这些关联的缺失可能反映了统计功效不足、AKI严重程度分类错误或复杂的因果关系。
统计和临床解读
调整模型试图考虑几个基线和疾病严重程度变量，但可能存在残余混杂。即使在调整后，AKI与较差认知结局之间的关系仍然存在，这加强了AKI可能是该人群中不良神经发育的独立危险因素的论点。然而，从这一观察性的二次分析中无法确定因果关系。
专家评论：机制、优势和局限性
生物学合理性及潜在机制
几种机制可能合理地将AKI与极早产儿不良神经发育结局联系起来：
- 全身炎症：AKI引发全身炎症反应和细胞因子释放，可能破坏发育中的大脑和白质。
- 液体和血流动力学不稳定：AKI常伴随低血容量或高血容量和血压波动，损害易受伤害的大脑的脑灌注。
- 尿毒症毒素和代谢紊乱：代谢物的积累可能具有神经毒性或干扰神经发育过程。
- 共同的上游原因：败血症、窒息或严重的呼吸循环疾病可同时导致AKI和脑损伤；在这种情况下，AKI可能是一个标志而非中介。
这些合理的途径增强了AKI与神经发育结局之间联系的生物学依据，并提供了潜在的干预目标。
分析的优势
- 使用了一个多中心随机试验队列，具有前瞻性数据收集和标准化的神经发育随访方案。
- 极早产儿样本量较大，具有详细的临床数据，允许进行调整分析。
- 在常见的发育时间点（22-26个月矫正年龄）评估了临床上相关的预设结局（死亡或中度至重度NDI）。
局限性和注意事项
- 二次分析：PENUT试验的主要目的不是评估AKI与神经发育的关系；未测量的混杂因素仍然存在。
- 新生儿AKI的确定存在内在挑战：新生儿血清肌酐早期反映母体值，受低肌肉质量和液体转移的影响；基于尿量的AKI确定可能不一致。
- 随访缺失：941名入组婴儿中有660名在窗口期内有BSID-III数据——如果AKI状态不同，则失访可能导致结果偏差。
- AKI的异质性：未观察到AKI分期或时间与结局之间的关联可能反映了分类错误、统计功效不足或AKI的存在本身即表明较高的风险，无论根据肌酐标准测量的分期如何。
- 结局测量：2岁时的BSID-III对未来功能的预测并不完美；一些认知或行为问题可能在童年后期出现。
临床和研究意义
对于照顾极早产儿的临床医生来说，这些发现提供了额外的动力：
- 认识到AKI作为增加神经发育风险的潜在标志，并将其纳入咨询和随访计划中。
- 尽可能采用肾脏保护策略：减少肾毒性药物的暴露，优化液体和血流动力学管理，当发生AKI时尽早涉及新生儿肾病学。
- 确保对经历AKI的婴儿进行结构化的神经发育监测，并及时介入早期干预服务。
对于研究人员，优先事项包括：
- 开展前瞻性队列和机制研究，以明确AKI是否是脑损伤的因果贡献者或疾病严重程度的标志。
- 开发和验证能够更好地捕捉早产儿肾损伤的新生儿AKI生物标志物，而不仅仅是肌酐。
- 测试肾脏保护方法的干预试验，并评估下游的神经发育结局。
结论
对PENUT试验的这一稳健的二次分析表明，极早产儿发生AKI与22-26个月矫正年龄时的死亡或中度至重度神经发育障碍的复合结局调整后的风险增加相关，特别是与认知延迟的关联尤为强烈。虽然不能推断因果关系，但这些发现强调了在NICU中预防、检测和管理AKI的临床重要性，并将AKI历史纳入神经发育随访计划。未来的工作应阐明机制，改善新生儿AKI的确定，并测试减少这一脆弱人群肾脏和脑损伤的干预措施。
资金来源和ClinicalTrials.gov
PENUT试验得到了美国国立卫生研究院和其他资助者的支持，详细信息见主要试验出版物。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符NCT01378273。此处引用的二次分析使用了PENUT试验数据，并于2024年2月进行了分析。
参考文献
1. Hanna M, Chock VY, Kamath N, Raj A, Swanson JR, Griffin R, Askenazi DJ, Nesargi S. 极早产儿急性肾损伤与神经发育结局：一项随机临床试验的二次分析. JAMA Netw Open. 2025年11月3日;8(11):e2543270. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.43270。
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3. Jetton JG, Askenazi DJ. 新生儿急性肾损伤. Clin Perinatol. 2014年6月;41(3):487–502. doi:10.1016/j.clp.2014.03.002。
