亮点
- 血浆p-tau217已成为识别认知未受损（CU）个体中淀粉样蛋白β（Aβ）病理的高性能独立生物标志物，准确率约为81%。
- 两步筛查工作流程（先进行血浆p-tau217检测，再进行确认性的PET/CSF检测）显著提高了阳性预测值（PPV）至91%，大幅减少了侵入性或昂贵成像的需求。
- 将血浆%p-tau217与Aβ42/40比值结合，可以预测未来脑内Aβ的积累，即使在目前低于传统淀粉样蛋白阳性阈值的个体中也是如此。
- 虽然tau PET在追踪实时疾病进展和局部神经退行方面仍占优势，但血浆p-tau217是更敏感的早期认知变化预后指标。
背景
随着针对淀粉样蛋白的单克隆抗体的出现，阿尔茨海默病（AD）的治疗领域发生了范式转变。越来越多的证据表明，疾病修饰治疗（DMTs）在疾病前期阶段最有效，即个体认知未受损（CU），但存在显著的淀粉样蛋白β（Aβ）和tau病理。然而，大规模识别这些个体仍然是一个巨大的挑战。传统上，Aβ状态通过脑脊液（CSF）分析或淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）确定，但这些方法受到高成本、侵入性和有限可及性的限制。
磷酸化tau 217（p-tau217）最近被确定为一种特别敏感的血液生物标志物（BBM），用于AD病理的检测。与其他tau亚型不同，p-tau217水平在Aβ沉积的早期就会上升，通常在PET上可见明显的tau缠结之前。本综述综合了2024年至2025年间发表在JAMA Neurology上的三项关键研究的结果，评估了p-tau217在前临床AD连续过程中的临床效用、预后价值和预测能力。
主要内容
诊断准确性与优化工作流程（Salvadó等，2025年）
在一项涉及来自12个国际队列的2916名CU参与者的大型横断面研究中，Salvadó及其同事评估了血浆p-tau217的实际表现。该研究特别引人注目之处在于其对质谱（MS）和免疫测定平台的比较，以及对顺序筛查策略的评估。
作为独立测试，血浆p-tau217（通过免疫测定测量）在分类Aβ状态方面的PPV为79%，总体准确率为81%。当研究人员模拟一个两步工作流程——即中间或阳性血浆结果的个体接受确认性的PET或CSF测试时，PPV跃升至91%。这一策略非常高效：它将PET扫描的需求减少到每识别100名Aβ阳性的个体仅需124次扫描，而未筛选人群则需要536次扫描。尽管MS平台的准确性高于免疫测定平台（88% vs 82%），但两种方法都足够强大，可以彻底改变临床试验的招募和专科临床评估。
纵向动态与认知预测（Insel等，2025年）
虽然Salvadó关注的是横断面识别，但Insel等利用A4（抗淀粉样蛋白治疗无症状阿尔茨海默病）和LEARN研究的数据，调查了p-tau217随时间的变化与tau PET和认知的关系。通过对1707名参与者进行36个月的分析，该研究揭示了关键的时间动态。
在Aβ阳性的个体中，p-tau217水平在研究开始时显著增加，但最终显示出减速，这表明血浆p-tau217可能在疾病进展到明显的神经退行时达到平台期或以较慢的速度变化。相反，tau PET积累（尤其是在下颞回）继续线性增长，并且与通过前临床阿尔茨海默病认知复合评分（PACC）测量的同期认知下降密切相关。然而，基线p-tau217仍然是未来认知变化的强大预测因子（相关系数ρ = -0.47），强调了其作为预后筛查工具的作用，以识别那些即将出现衰退的高风险个体。
预测早期脑内Aβ积累（Janelidze等，2024年）
初级预防的一个关键问题是是否可以识别“前淀粉样蛋白阳性”个体——那些具有低于阈值Aβ水平（<40 Centiloids）但注定会积累显著病理的个体。Janelidze等通过结合血浆p-tau217与Aβ42/40比值，在瑞典BioFINDER-2和复制队列中解决了这一问题。
研究发现，血浆%p-tau217（磷酸化与非磷酸化tau的比例）与Aβ42/40的组合在检测异常CSF Aβ状态方面的AUC为0.949。最重要的是，在基线时PET阴性的参与者中，这些组合生物标志物显著预测了未来的Aβ积累速率。这表明p-tau217/Aβ42/40组合可以识别AD的最早生物学变化，可能比当前的PET阈值提前数年。
机制洞察与肠道-大脑轴考虑
p-tau217性能的生物学原理在于其与Aβ可溶性物种的紧密耦合。新兴研究还指出，系统因素可能会加剧这些途径。例如，最近在Gut Microbes上的研究表明，源自肠道的代谢物如三甲胺N-氧化物（TMAO）可以通过HIF1α信号通路加剧tau磷酸化。尽管主要是临床前研究，但这些发现表明，血浆中测得的p-tau217升高可能受全身炎症和代谢状态的影响，为为什么血液生物标志物如此反映整体疾病进展提供了更广泛的背景。
专家评论
这里呈现的证据标志着p-tau217“生物标志物研究阶段”的结束和“临床实施阶段”的开始。Salvadó等提出的两步工作流程解决了临床医生的主要担忧：使用血液检测作为终末期疾病的独立诊断时的假阳性风险。通过使用p-tau217过滤出可能的阴性病例，医疗系统可以将其有限的PET和CSF资源集中在高概率病例上，首次使AD试验的人群级筛查在经济上可行。
然而，争议仍然存在。Insel等观察到的p-tau217的平台期表明，虽然它是试验的优秀“入口”标记物，但可能不是理想的“药效学”标记物，特别是对于靶向tau缠结的药物；在这方面，tau PET仍然是金标准。此外，该领域必须标准化不同免疫测定平台（如ALZpath、Janssen、Quanterix）之间的截止值，以确保一个实验室的“阳性”结果与另一个实验室相同。还需要更多样化人群的数据，因为目前大多数队列主要由白人和高教育程度的个体组成。
结论
血浆p-tau217，尤其是与Aβ42/40结合，是识别前临床阿尔茨海默病的变革工具。它提供了高诊断准确性，预测未来淀粉样蛋白在亚阈值个体中的积累，并预测认知衰退。随着我们迈向初级预防的未来，p-tau217可能会成为临床实践中的首选筛查工具，指导患者进行确认性检测并最终获得疾病修饰疗法的准入。
参考文献
- Salvadó G, Janelidze S, et al. 血浆磷酸化tau 217用于识别前临床阿尔茨海默病. JAMA Neurol. 2025;82(11):1122-1134. PMID: 40952756.
- Insel PS, Mattsson-Carlgren N, et al. 前临床阿尔茨海默病中血浆磷酸化tau 217、tau PET和认知的同步变化. JAMA Neurol. 2025;82(10):985-993. PMID: 40853684.
- Janelidze S, Barthélémy NR, et al. 血浆磷酸化tau 217和Aβ42/40用于预测无认知障碍人群中早期脑内Aβ积累. JAMA Neurol. 2024;81(9):947-957. PMID: 39068669.
- Zheng et al. 肠道微生物衍生代谢物三甲胺N-氧化物通过靶向HIF1α信号通路加剧阿尔茨海默病进展. Gut Microbes. 2026;18(1):2605768. PMID: 41459734.
