重点提示
- 采用美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）标准化的液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）检测，建立了绝经后女性血浆雌二醇的国际统一参考范围。
- 研究表明，雌二醇水平与体重指数（body mass index, BMI）显著相关，但与绝经后女性的实际年龄无相关性。
- 研究提供了按 BMI 分层的参考区间，可用于改进雌二醇的临床评估，对全身及局部雌激素治疗监测，以及骨质疏松症和激素依赖性肿瘤的风险预测具有重要意义。
研究背景
血浆雌二醇是一种强效雌激素，在女性健康中发挥关键作用，尤其是在绝经后。雌二醇水平在绝经后显著下降，但仍是评估骨质疏松症、乳腺癌和子宫内膜癌等疾病风险的重要生物标志物。此外，雌二醇测定还用于监测绝经期接受的全身及局部雌激素治疗。长期以来，由于绝经后女性报道的参考范围存在较大差异，血浆雌二醇水平的临床应用价值受到限制。造成这种差异的主要原因包括检测方法不同，以及体重指数（BMI）等患者特征差异。常规免疫测定法往往灵敏度和特异性不足，导致雌二醇读数不一致，给建立统一参考区间带来困难。
研究设计
在一项大型多国观察性研究中，研究者测定了7,206名居住于社区、未使用外源性雌激素的绝经后女性血浆雌二醇浓度。研究对象年龄为38～100岁，且主要具有欧洲血统。雌二醇定量主要采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS），该方法以高灵敏度和高特异性著称。为统一结果并尽量减少检测差异，研究将来自5个国际队列的雌二醇测定结果与美国疾病控制与预防中心（CDC）的参考测量程序（reference measurement procedure, RMP）进行标准化整合。该整合过程包括对各队列的部分样本重新检测，并应用再校准方程以实现跨检测方法标准化。主要终点包括：总体雌二醇参考范围的确定、按肥胖状态及 BMI 分类分层的参考范围，以及与 BMI 和实际年龄的相关性评估。
主要结果
来自不同 LC-MS/MS 检测的雌二醇浓度与 CDC RMP 呈高度相关，证实了成功的跨方法校准，并显著降低了检测间变异。值得注意的是，在绝经后女性中，雌二醇水平与实际年龄无相关性，提示绝经后雌二醇浓度可在年龄增长的背景下相对稳定。
然而，血浆雌二醇与 BMI 之间呈现稳定的正相关。BMI 分层越高，血浆雌二醇中位数越高，提示脂肪组织在绝经后通过芳香化作用将雄激素转化为雌激素的过程中具有重要作用。
基于上述数据，研究建立了血浆雌二醇的国际统一参考范围如下：
- 所有绝经后女性：第2.5百分位至第97.5百分位为 1.1～18.2 pg/mL（4.0～66.8 pmol/L），中位数为 4.9 pg/mL（18.0 pmol/L）。
- 非肥胖女性（BMI＜30）：参考区间下限为 1.1～12.5 pg/mL（4.0～45.9 pmol/L），中位数为 4.1 pg/mL（15.1 pmol/L）。
- 随着 BMI 分类升高，参考范围相应增加，从而建立了按 BMI 分类的参考区间，以提高临床判读准确性。
这些新定义的、经 BMI 校正的参考范围，为绝经后人群血浆雌二醇水平的准确评估提供了更精细的框架。其有助于识别异常的雌二醇相关代谢性或肿瘤性疾病，并可更好地监测全身及局部雌二醇治疗。
专家点评
作者采用 CDC 标准化的 LC-MS/MS 检测方法，是激素检测标准化和临床内分泌学领域的重要进展。通过解决既往检测变异问题，并纳入 BMI 对雌二醇水平的影响，本研究提出了一套稳健且具有临床适用性的参考值，适用于多种临床与科研场景。
这些结果与当前认识一致，即脂肪组织可通过芳香化作用显著影响绝经后女性循环雌二醇水平，这进一步强调了按 BMI 分层解读激素检测结果的必要性。绝经后雌二醇与年龄无相关性，也使临床评估更为简化，即关注代谢因素而非实际年龄。
本研究的局限性主要在于队列构成：受试者以欧洲裔为主，因而可能需要在其他种族和族群中进一步验证，以提高广泛适用性。此外，虽然本研究排除了使用外源性雌激素的女性，但未来若纳入接受激素治疗的女性开展研究，将有助于验证治疗情境下的参考范围。
结论
这项具有里程碑意义的研究建立了适用于绝经后女性的血浆雌二醇国际统一参考范围，并考虑了 BMI 相关变异。此类标准化且高灵敏度的测量方法，对于提高雌二醇评估准确性、加强激素替代治疗的临床监测，以及优化激素相关疾病的风险分层均至关重要。
在 CDC 检测标准化推动下采纳这些参考区间，有望促进全球内分泌评估标准化，提升个体化医疗水平，并为未来聚焦绝经健康及相关疾病的临床研究提供依据。
资助与 ClinicalTrials.gov
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参考文献
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