亮点
围手术期使用卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼可显著延长处于中高复发风险的可切除肝细胞癌（HCC）患者的无事件生存期（EFS）。与单独手术相比，联合治疗的主要病理反应（MPR）率显著增加。该联合方案具有可控的安全性，支持其作为可切除高危HCC管理中的潜在新标准。
研究背景
肝细胞癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，对于早期或可切除疾病的患者，手术切除仍然是潜在的治愈选择。然而，术后高复发率，特别是在中高复发风险的患者中，限制了总体生存率的提高。系统疗法的进步，包括免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物，在晚期HCC阶段取得了革命性的进展，但在围手术期的应用尚未得到充分证实。
整合围手术期免疫疗法和靶向治疗的理由在于它们的互补机制：免疫检查点抑制可增强抗肿瘤免疫反应，而通过瑞戈非尼阻断VEGFR2则可抑制肿瘤血管生成，可能减少微转移和术后肿瘤再生。3期CARES-009试验旨在评估这种策略是否能与根治性切除术结合，改善高复发风险患者的临床结局。
研究设计
CARES-009是一项多中心、随机、开放标签的3期临床试验（ClinicalTrials.gov ID: NCT04521153），共纳入294名被分类为中国肝癌分期（CNLC）Ib–IIIa期的可切除肝细胞癌患者。入选标准包括巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）A期肿瘤大于5厘米、BCLC B期或BCLC C期但无主门静脉侵犯或肝外转移的患者，反映了一个中高风险队列。
参与者以1:1的比例随机分配接受围手术期卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼加手术或单独手术。分层因素包括CNLC分期和乙型肝炎病毒感染状态。围手术期治疗方案包括两个周期的新辅助卡瑞利珠单抗（每两周静脉注射200毫克）联合口服瑞戈非尼（每日250毫克），随后进行手术切除，然后至少六个周期的辅助卡瑞利珠单抗（每三周200毫克）联合瑞戈非尼（每日250毫克）。
手术组接受直接切除，不进行全身治疗。主要终点是由研究者根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评估的无事件生存期（EFS）。次要终点包括主要病理反应（MPR），定义为切除标本中存活肿瘤细胞少于50%，以及总生存期（OS）。EFS还由盲态独立审查委员会（BIRC）评估，以减少偏倚。
关键发现
在预先指定的中期分析中，中位随访时间为21.3个月，围手术期组与单独手术组相比显示出显著的改善。研究者评估的中位EFS显著延长至42.1个月，而对照组为19.4个月（风险比[HR]，0.59；95%置信区间[CI]，0.41–0.85；P=0.004）。虽然显著性边界0.015勉强未达到，但P值仍表明对干预措施有强烈的统计学证据支持。
盲态独立审查证实了研究者的评估结果，HR为0.63（95% CI，0.44–0.90），证实了生存获益的稳健性。重要的是，围手术期组的MPR率显著更高，35.1%的患者达到MPR，而手术组仅为7.5%（P<.001）。尽管罕见，但在接受联合治疗的患者中，有3.4%达到了病理完全缓解。
总体生存数据尚不成熟，目前仅记录了39例事件，无法得出生存获益的明确结论。安全性分析显示，接受卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼治疗的患者中有37.6%发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件。这些毒性与已知的免疫检查点抑制剂和VEGFR2抑制剂的副作用一致，并被认为在围手术期环境中是可以管理的。
专家评论
CARES-009试验在中高复发风险可切除HCC的围手术期管理方面取得了显著进展。EFS的改善和较高的MPR率表明，除手术外，有意义的肿瘤控制效果，突显了新辅助加辅助免疫靶向联合治疗的潜力。
从机制角度来看，卡瑞利珠单抗的PD-1阻断可能重新激活肿瘤微环境中的耗竭T细胞，促进免疫介导的肿瘤清除，而瑞戈非尼的VEGFR2抑制不仅破坏血管生成，还可能使肿瘤血管正常化，增强免疫细胞的浸润。这种双重效应可能是病理反应和生存结局协同影响的基础。
然而，某些局限性需要考虑。相对较短的中位随访时间要求在解释长期有效性和安全性时保持谨慎。此外，还需进一步研究以验证该方法在乙型肝炎病毒相关HCC以外的人群和不同病因背景下的普遍适用性。最后，总体生存数据的成熟和生活质量评估将是全面定义该治疗方法价值的关键。
结论
3期CARES-009试验提供了令人信服的证据，证明与单独手术相比，围手术期卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼显著改善了中高复发风险可切除HCC患者的无事件生存率和主要病理反应率。这些发现支持将围手术期免疫疗法加靶向治疗纳入选定患者的治疗范式，有可能改变高危可切除HCC的管理方式。
未来的研究方向包括对总体生存率进行更长时间的随访、在更广泛的人群中进行评估以及探索基于生物标志物的策略以个性化围手术期干预。
资助和临床试验
CARES-009试验由研究者与开发卡瑞利珠单抗和瑞戈非尼的制药合作伙伴共同赞助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04521153。
参考文献
1. 周J等。围手术期卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼对比单独手术用于中高复发风险可切除肝细胞癌：3期CARES-009试验。在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会（2025年10月17-21日）上发表。摘要#1470O。
2. Llovet JM等。肝细胞癌。Nat Rev Dis Primers. 2021年2月25日；7(1):6。
3. Finn RS等。阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌。N Engl J Med. 2020年5月14日；382(20):1894-1905。
