亮点
– 在吉西他滨和顺铂化疗基础上添加聚合胶束紫杉醇并未显著改善晚期胆道癌的总生存期。
– 该研究主要在韩国的七个中心进行，受试者以亚洲人群为主。
– 无进展生存期和客观缓解率在治疗组之间也相似。
– 强化化疗方案未出现意外的安全性问题。
研究背景与疾病负担
胆道癌（BTC）包括胆管癌和胆囊癌，是一种侵袭性恶性肿瘤，预后通常较差。全球范围内，胆道癌相对少见，但在东亚地区，包括韩国，由于慢性胆道炎症和肝吸虫感染等区域风险因素，其发病率较高。晚期胆道癌的治疗选择有限，即使接受化疗，中位生存期通常不足12个月。
晚期胆道癌的标准一线全身治疗长期以来一直是吉西他滨和顺铂联合使用，与单独使用吉西他滨相比，可改善生存期。然而，治疗效果仍然不理想，因此研究人员探索通过添加如紫杉烷类药物来强化化疗，这些药物在各种胃肠道癌症中显示出活性。
紫杉烷类药物如紫杉醇通过稳定微管抑制细胞分裂，当与吉西他滨和顺铂联合使用时，可能增强细胞毒性作用。然而，标准的紫杉醇制剂包含聚氧乙烯蓖麻油，可能导致超敏反应并限制剂量。一种新型不含聚氧乙烯蓖麻油的聚合胶束紫杉醇制剂可能改善给药和耐受性，但其在胆道癌中的疗效在此之前尚不清楚。
研究设计
这项开放标签、III期随机临床试验在2019年9月至2022年10月期间在韩国的七个三级中心进行。入选标准包括年龄19至79岁的成人，之前未经治疗的局部晚期不可切除、复发或转移性胆管腺癌，且根据RECIST 1.1标准具有可测量或可评估的病变。患者必须有东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至2。
参与者被随机分配接受以下两种治疗之一：
- 聚合胶束紫杉醇 100 mg/m2，吉西他滨 800 mg/m2 和顺铂 25 mg/m2，第1天和第8天每21天一次
- 或吉西他滨 1000 mg/m2 和顺铂 25 mg/m2，第1天和第8天每21天一次（标准方案）
两种方案计划最多进行九个周期的治疗，除非疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括由研究者和盲态独立中央审查评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。
关键发现
共有150名患者被随机分配：74名患者接受三联组合治疗，76名患者接受标准吉西他滨和顺铂治疗。中位年龄为65岁，男性占58%。由于招募缓慢，研究提前终止。中位随访时间为10.4个月。
聚合胶束紫杉醇组的中位OS为12.0个月（95% CI: 9.9-15.8），标准组为11.1个月（95% CI: 9.7-13.5），危险比为0.94（95% CI: 0.63-1.41；P=0.76），表明添加紫杉醇并未显著改善生存期。
根据研究者和中央审查评估，两组之间的无进展生存期也无显著差异。两组的客观缓解率相似，没有统计学上的显著改善。
两组的安全性均可接受，未报告新的安全性信号。添加聚合胶束紫杉醇并未明显增加严重毒性，表明强化方案的耐受性良好。
专家评论
这项研究提供了重要的前瞻性证据，关于在晚期胆道癌中，特别是在发病率最高的亚洲人群中，添加紫杉烷类化疗药物是否有助于已建立的吉西他滨-顺铂基础治疗。
尽管理论上认为通过添加细胞毒剂如紫杉烷类药物来强化化疗可以改善结果，但这项试验显示，添加紫杉醇并未带来生存优势，无进展生存期和客观缓解率也相当。这些发现与此前的小型或回顾性分析一致，质疑在这种情况下强化化疗的益处。
新型聚合胶束紫杉醇制剂在配方相关耐受性方面有所改善，但并未转化为疗效的提升。由于招募缓慢导致研究提前终止，这在一定程度上限制了研究的效力，但观察到的效果大小表明，实际上缺乏临床上有意义的获益。
这些结果强调了晚期胆道癌对更有效系统治疗的需求。未来的方法可能包括基于分子谱型的靶向治疗、免疫治疗组合或生物标志物指导的治疗策略，而不仅仅是传统的化疗强化。
结论
这项在韩国中心进行的严格III期随机试验得出结论，在标准吉西他滨和顺铂化疗基础上添加聚合胶束紫杉醇并未为先前未经治疗的晚期胆道癌患者带来生存优势或改善疾病控制。安全性可接受，但强化细胞毒化疗与紫杉烷类药物在这一恶性肿瘤中的疗效有限。
这项研究为临床决策提供了有价值的数据，支持吉西他滨和顺铂作为一线标准治疗，并推动胆道癌管理向精准医疗和新型治疗靶点的方向发展。
参考文献
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- Chen M, Konishi T, 等. 胆管癌系统治疗的进展。Ther Adv Med Oncol. 2022;14:17588359221099385. doi:10.1177/17588359221099385
