亮点
治疗停止的影响
大多数通过替西帕肽实现显著减重的肥胖成人，在切换至安慰剂后的第一年内体重反弹25%或更多。
收益的按比例逆转
体重反弹的程度与腰围、收缩压、HbA1c和血脂谱初始改善的逆转直接相关。
维持是关键
在停药后体重反弹小于25%的参与者中，保留了大部分心脏代谢改善，强调了体重维持（而不仅仅是初始减重）对长期健康的重要性。
临床必要性
这些发现提供了强有力的证据，表明肥胖需要持续的长期药物或生活方式管理，以防止代谢功能障碍的复发。
引言：持续减重的挑战
双GIP（葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂（如替西帕肽）的出现彻底改变了肥胖的治疗。SURMOUNT系列临床试验已经证明，这些药物可以实现以前只有通过减肥手术才能达到的减重效果。然而，随着这些药物进入更广泛的临床实践，一个关键问题仍然存在：当治疗停止时会发生什么？
肥胖越来越被医学界视为一种慢性、反复性疾病，而不仅仅是一种暂时的状况。尽管如此，许多患者和支付方仍将药物干预视为减重的短期‘启动’。SURMOUNT-4试验之前已经显示，继续使用替西帕肽可以实现持续减重，而切换至安慰剂则会导致显著的体重反弹。这项事后分析进一步深入探讨了体重反弹的具体程度如何影响减少心血管风险的心脏代谢标志物。
研究设计和方法
这项事后分析利用了SURMOUNT-4试验（NCT04660643）的数据，该试验最初招募了体重指数（BMI）≥30（或≥27且有与体重相关的合并症）的成年人，排除了糖尿病患者。
初始阶段和随机化
所有参与者在36周的导入期内接受了替西帕肽治疗（逐步增加至最大耐受剂量10 mg或15 mg）。在第36周，至少实现10%体重减轻的参与者被1:1随机分配继续使用替西帕肽或切换至安慰剂，再进行52周（撤药期）。
分析组
这项特定分析集中在308名切换至安慰剂的参与者。研究人员根据他们在第88周相对于前36周减重量的体重反弹百分比，将这些参与者分为四组：
1. 体重反弹小于25%。
2. 体重反弹25%至不足50%。
3. 体重反弹50%至不足75%。
4. 体重反弹75%或更多。
终点
主要关注点是从第36周到第88周腰围、收缩压（SBP）、空腹胰岛素、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）和糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。
关键发现：体重反弹的代谢代价
在308名安慰剂组参与者中，大多数（71.1%）为女性，平均年龄为47.1岁。体重反弹类别的分布显示，只有少数（54名参与者）能够将体重反弹保持在25%以下，其余参与者经历了显著的体重恢复。
腰围和体脂分布
腰围是内脏脂肪和代谢风险的有力代理指标。在体重反弹小于25%的组中，腰围增加几乎可以忽略不计（0.8 cm）。然而，在体重反弹75%或更多的组中，腰围平均增加了14.7 cm。这表明，停用替西帕肽后体重反弹迅速补充了内脏脂肪储存，后者与系统性炎症密切相关。
血压和心血管负担
最令人担忧的发现之一是收缩压的快速反弹。即使在体重反弹最少（<25%）的组中，SBP也上升了6.8 mm Hg。在体重反弹最多的组中，SBP增加了10.4 mm Hg。这表明替西帕肽的一些心血管益处可能与其自身或其对交感神经系统和利钠作用的直接影响有关，而不仅仅是通过体重介导的效果。
血糖控制和胰岛素敏感性
在最初的36周内，参与者的HbA1c和空腹胰岛素水平显著下降。停药后，各组的HbA1c水平均有所上升。体重反弹最多的组HbA1c增加了0.35%，有效地逆转了治疗期间取得的血糖改善。空腹胰岛素水平也呈现类似趋势，在体重反弹50%至75%的组中上升了46.2%，表明胰岛素抵抗迅速回归。
血脂谱
非HDL胆固醇是非粥样硬化风险的关键标志物，在体重反弹小于50%的组中相对稳定。然而，在体重反弹75%或更多的组中，非HDL-C增加了10.8%，可能增加其长期发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。
专家评论：临床意义
SURMOUNT-4分析的数据提供了一个关于药物减重管理‘过山车’效应的警示。从临床角度来看，这些发现表明，肥胖药物应被视为类似于抗高血压药或他汀类药物：只要服用就有效。
体重反弹的生物学机制
从机制上讲，当GLP-1和GIP受体刺激被移除时，身体的能量保存稳态机制重新激活。食欲增加，饱腹感下降，代谢率可能仍低于减重前水平，从而形成体重快速反弹的‘完美风暴’。心脏代谢标志物几乎与体重反弹同步恶化，这表明没有持续干预，减重状态的代谢‘记忆’是短暂的。
维持的重要性
有趣的是，尽管停止用药，但仍有一部分患者能够维持体重减轻并保留了大部分心脏代谢改善。这突显了虽然药物是一个强大的工具，但减少脂肪的生理状态才是驱动血脂和葡萄糖代谢改善的关键。对于临床医生来说，挑战在于识别哪些患者可以通过生活方式单独维持体重减轻，哪些患者需要终身药物治疗。
结论
这项事后分析强调，停用替西帕肽在大多数肥胖成人中会导致显著的体重反弹，进而导致血压、血糖控制和血脂谱的艰难改善的逆转。这些发现强化了肥胖作为慢性病需要持续护理的概念。对于临床医生而言，信息非常明确：肥胖药物治疗的停止应谨慎对待，患者必须被告知如果体重反弹，代谢逆转的高可能性。
未来的研究应集中在‘逐步减量’的给药策略或识别哪些个体在停药后最容易出现快速代谢恶化的生物标志物。
资金和试验注册
本研究由礼来公司资助。SURMOUNT-4试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT04660643）。
参考文献
1. Horn DB, Linetzky B, Davies MJ, et al. Cardiometabolic Parameter Change by Weight Regain on Tirzepatide Withdrawal in Adults With Obesity: A Post Hoc Analysis of the SURMOUNT-4 Trial. JAMA Intern Med. 2025; Published online November 24, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2025.6112.
2. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(1):38-48. doi:10.1001/jama.2023.24945.
3. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-220. doi:10.1056/NEJMoa2206038.
