亮点
• ADP-A2AFP 是一种首次用于人类的亲和力增强型T细胞受体疗法，靶向晚期肝细胞癌和胃肝样癌中的AFP。
• 治疗包括淋巴耗竭化疗后输注工程化的TCR T细胞。
• 安全性可管理，细胞因子释放综合征主要发生在低级别。
• 初步疗效包括完全缓解和部分缓解，观察到工程化T细胞在肿瘤组织中的浸润。
• 剂量与血清AFP减少相关，支持生物靶向效应。
研究背景
尽管目前有索拉非尼、仑伐替尼和免疫检查点抑制剂等系统疗法，晚期肝细胞癌（HCC）仍然是预后较差的恶性肿瘤。AFP（甲胎蛋白）是一种常见的胎儿抗原，在HCC和某些胃肝样癌中过度表达，可能成为过继T细胞疗法的潜在肿瘤特异性靶标。设计用于重定向T细胞对抗AFP表达的肿瘤细胞的新免疫疗法，可能为标准治疗效果有限的患者提供新的治疗途径，突显了这一人群中的未满足临床需求。
研究设计和方法
这项I期开放标签、单臂临床试验（NCT03132792）纳入了符合人类白细胞抗原（HLA）条件且患有晚期AFP阳性的肝细胞或胃肝样癌，不适合移植或切除的成年参与者。患者在接受先前系统治疗后进展、不耐受或拒绝继续治疗。参与者接受了环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴耗竭化疗方案，以创造一个有利于过继转移T细胞的环境。在淋巴耗竭后，静脉输注ADP-A2AFP，这是一种自体T细胞疗法，通过亲和力增强型T细胞受体靶向AFP。主要目标是评估安全性；关键次要终点包括根据RECIST v1.1标准评估的临床反应。
主要发现
21名患者接受了至少一剂ADP-A2AFP，其中20人患有HCC，1人患有胃肝样癌。所有患者都经历了至少一次3级或更高级别的不良事件。值得注意的是，约52.4%的患者发生了与研究治疗相关的3级或以上事件。细胞因子释放综合征（CRS），T细胞疗法的常见毒性，在六名患者中观察到：五人出现轻至中度CRS（1-2级），一人出现严重的4级事件。没有报告与治疗相关的死亡。
最佳总体反应包括一名完全缓解和一名部分缓解，总体反应率（ORR）为9.5%。12名患者达到疾病稳定状态，其中8人在16周或更长时间内维持疾病稳定状态。这些发现表明疾病控制率超过60%，在这一经过大量预处理的人群中具有前景。治疗后的肿瘤活检分析显示，ADP-A2AFP TCR T细胞和内源性CD8+ T细胞特异性定位于AFP表达的肿瘤区域，表明有效的肿瘤靶向和肿瘤微环境中潜在的免疫激活。
此外，数据显示，在应答者中，ADP-A2AFP输注水平与血清AFP减少之间存在剂量依赖关系，表明靶向抗肿瘤活性和治疗机制的生物学合理性。
专家评论
ADP-A2AFP代表了AFP阳性恶性肿瘤过继免疫疗法的转化进展，这是一个具有显著未满足需求的领域。安全性符合TCR工程化T细胞疗法的预期，CRS和血液学毒性可管理，这是淋巴耗竭方案的典型表现。观察到的肿瘤反应，包括晚期疾病患者的完全缓解，强调了亲和力增强型TCR T细胞克服如HCC等实体瘤特征的免疫逃逸机制的潜力。
然而，反应率仍然较低，需要进一步优化，包括患者选择、TCR亲和力调整和组合策略以提高疗效和持久性。该试验的局限性包括样本量小、单臂设计以及先前治疗的异质性。此外，需要长期随访以评估反应的持久性和晚期毒性。
结论
这项首次用于人类的I期研究表明，ADP-A2AFP TCR T细胞疗法在晚期肝细胞癌和胃肝样癌患者中是可行的，具有可接受的安全性，并显示出初步的抗肿瘤活性迹象，这些患者对标准治疗耐药。工程化T细胞在AFP表达的肿瘤组织中的浸润以及剂量与生物标志物反应的相关性提供了令人鼓舞的生物学验证。这些发现支持进一步的临床开发和优化，将AFP靶向过继T细胞疗法作为晚期HCC及相关恶性肿瘤的新治疗方法。
资金和试验注册
该研究在ClinicalTrials.gov上注册，标识符为NCT03132792，首次发布日期为2017年4月8日。资金来源在参考文献中未详细说明。
参考文献
Meyer T, Finn RS, Borad M, et al. 针对晚期肝细胞癌或胃肝样癌患者的ADP-A2AFP TCR T细胞疗法的I期试验。J Hepatol. 2025 Aug 12:S0168-8278(25)02404-3. doi: 10.1016/j.jhep.2025.07.033. Epub ahead of print. PMID: 40812667。
