亮点
- 首次使用链接的北欧登记数据大规模靶向试验模拟，估计了2024-2025季节≥65岁成人中特定品牌流感疫苗的效果。
- Efluelda Tetra（裂解病毒-高剂量）对流感相关住院的疫苗效果最高（约63%），其次是Fluad Tetra（亚单位-佐剂），突显了增强配方在老年人中的益处。
- 总体流感疫苗接种减少了近47%的住院率，丹麦每10万接种者风险差异高达-99，支持了强大的公共卫生影响。
- 疫苗效果在18周随访期内显著减弱，每三周减少约6.5个百分点，提示疫苗接种时间的重要性。
背景
季节性流感仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，尤其是在65岁及以上的老年人中。在北欧国家，每年的流感疫苗接种活动针对这一易感人群，以减少严重的后果，包括住院和死亡。尽管疫苗覆盖率广泛，但不同流感疫苗品牌的比较效果数据有限，但对于优化疫苗政策和监管决策至关重要。疫苗配方的变异性——剂量、佐剂的存在与否以及病毒成分结构（裂解病毒与亚单位）可能会影响免疫原性和临床保护，特别是在免疫衰老的老年人群中。
关键内容
方法学进展：使用北欧登记数据的靶向试验模拟
Faksova等（2025年）的研究利用了靶向试验模拟，这是一种严格的流行病学方法，通过观察数据模拟随机对照试验，以减少非随机设计固有的偏倚。丹麦、芬兰和瑞典地区的全国登记数据包括疫苗接种记录、实验室确诊的流感结果、住院和死亡数据。65岁及以上的成年人按1:1匹配，以平衡混杂变量，将接种疫苗的个体与未接种疫苗的对照组进行比较。随访期从免疫后延长18周。
特定品牌疫苗效果发现
在1,164,686对匹配的个体中（平均年龄75.4±7.3岁），总体疫苗效果（VE）对流感相关住院达到46.8%（95%置信区间[CI] 40.8-52.9）。每10万接种者的风险差异在丹麦为-99.3，在芬兰为-21.3，突显了显著的公共卫生效益。
特定品牌VE差异如下：
- Efluelda Tetra（裂解病毒，高剂量）：VE 63.4%（95% CI 38.1-88.7%）
- Fluad Tetra（亚单位，标准剂量佐剂）：VE 48.2%（95% CI 40.8-55.6%）
- Vaxigrip Tetra（裂解病毒，标准剂量）：VE 43.6%（95% CI 23.7-63.6%）
- Influvac Tetra（亚单位，标准剂量）：VE 30.6%（95% CI -7.8至69.1%）
这些数据强调了增强疫苗配方，包括高剂量和佐剂疫苗，改善老年人保护的潜在优势。
与其他关于高剂量疫苗的证据比较
丹麦的DANFLU-2随机对照试验（Andersen等，2025年，《新英格兰医学杂志》）评估了三个季节（包括2024-2025季节）高剂量与标准剂量流感疫苗的效果。虽然主要复合终点（因流感或肺炎住院）没有显著差异（相对VE 5.9%，95.2% CI -2.1至13.4%），但高剂量疫苗在流感住院方面有显著减少（相对VE 43.6%，95% CI 27.5-56.3），与北欧队列的观察结果一致，支持使用增强剂量疫苗。
免疫力减弱
Faksova等记录了VE在接种疫苗后大约每3周减少6.5个百分点，这是确定疫苗接种活动时间和老年人潜在加强策略的重要考虑因素。
方法学考虑：VE估计中的偏倚
使用快速诊断测试的测试阴性设计研究可能由于误分类偏倚而低估VE（Wong等，2025年，《国际流行病学杂志》）。北欧研究使用PCR确认的结果和登记数据链接最小化了这种偏倚，增强了研究结果的稳健性。
免疫功能低下的老年人流感疫苗接种
丹麦的登记研究（Hansen等，2025年，《癌症》）表明，流感疫苗接种可能减少老年癌症患者的整体死亡率，尤其是血液系统恶性肿瘤患者，支持高危群体的广泛疫苗接种政策，尽管承认可能存在混杂因素。
专家评论
这些趋同的数据强化了季节性流感疫苗适度减少65岁及以上成人严重流感结果的观点。增强配方，如高剂量和佐剂疫苗（Efluelda Tetra和Fluad Tetra），显示出更高的有效性，可能反映了克服免疫衰老和既往免疫力挑战的免疫原性改善。
丹麦的随机证据补充了观察性登记研究，提供了更高级别的证据，同时强调了由于事件率低和背景临床护理的影响，证明复合临床终点的显著差异的难度。
识别到的免疫力减弱强调了相对于流感季节高峰的战略性疫苗接种时间的重要性。此外，标准剂量亚单位疫苗可能提供不一致的保护，负的下限置信区间（如Influvac Tetra）突显了不精确性和人群异质性效应。
常规使用全面的北欧健康登记数据使年度监测能够及时检测品牌、人群和流行菌株的VE变化，以指导监管和临床指南。这种真实世界数据的整合是全球基于证据的疫苗政策的典范。
结论
2024-2025北欧基于登记的靶向试验模拟研究提供了老年人特定品牌流感疫苗效果的关键估计值，证实了对严重流感相关结果的中度保护。高剂量裂解病毒（Efluelda Tetra）和佐剂亚单位（Fluad Tetra）疫苗表现出优越的有效性，支持其在老年人中的优先使用。
这些发现提倡针对老年人的定制流感疫苗策略，优先使用增强配方，并强调持续的大规模登记监测在支持适应性免疫政策中的作用。
未来的研究应探讨最佳疫苗接种时间、老年人的加强需求以及免疫功能低下亚人群的VE，利用北欧数据基础设施。
参考文献
- Faksova K 等. 2024-2025季节北欧三国特定品牌流感疫苗效果：基于登记数据的靶向试验模拟研究. Lancet Reg Health Eur. 2025 Nov 3;60:101518. doi: 10.1016/j.lanepe.2025.101518. PMID: 41255775; PMCID: PMC12621552.
- Andersen L 等. 高剂量流感疫苗预防老年人住院的效果. N Engl J Med. 2025 Aug 30. doi: 10.1056/NEJMoa2509907. PMID: 40888720.
- Wong N 等. 流感疫苗效果研究中使用快速测试选择对照的偏倚. Int J Epidemiol. 2025 Jun 11;54(4):dyaf089. doi: 10.1093/ije/dyaf089. PMID: 40574484.
- Hansen K 等. 免疫功能低下癌症患者的流感疫苗效果：一项丹麦全国登记队列研究. Cancer. 2025 Jan 1;131(1):e35574. doi: 10.1002/cncr.35574. PMID: 39306693.
