亮点
- 中位随访时间为13.2年，一级预防ICD植入并未显著降低非缺血性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的全因死亡率。
- ICD植入与突发心血管死亡风险显著降低46%相关（HR: 0.54；95% CI: 0.36-0.80）。
- 年龄是获益的关键决定因素；70岁及以下的患者突发死亡风险显著降低（HR: 0.38），而70岁以上患者则未见此获益。
- 次级分析表明，虚弱和房颤（AF）可能影响心血管结局，但不否定ICD疗效的主要发现。
背景：非缺血性HFrEF管理的发展
植入式心脏复律除颤器（ICD）在一级预防突发心脏死亡（SCD）中的作用是心力衰竭管理的核心。尽管ICD在缺血性心脏病中的应用证据充分，但在非缺血性收缩性心力衰竭中的应用历来更具争议。早期的里程碑试验，如SCD-HeFT，表明ICD在各种心力衰竭病因中都有获益，但这些发现往往基于在当代指南指导下的医疗治疗（GDMT）广泛应用之前的亚组分析，包括沙库必曲/缬沙坦、SGLT2抑制剂和先进的心脏再同步化治疗（CRT）。
随着HFrEF管理的改善，突发心脏死亡的绝对风险下降，而泵功能衰竭或非心血管原因导致的死亡风险仍然显著，尤其是在老龄人口中。这种死亡竞争风险的变化需要重新评估ICD的长期疗效。丹麦研究旨在评估ICD在非缺血性收缩性心力衰竭患者中的疗效（DANISH）旨在填补这一空白，其延长随访提供了对这一特定患者群体ICD获益生命周期的前所未有的见解。
研究设计：DANISH试验框架
DANISH试验是一项多中心、随机对照试验，共纳入1,116名有症状的非缺血性HFrEF患者。入组标准要求左室射血分数（LVEF）≤35%，NYHA功能分级II或III级（或IV级计划进行CRT），以及N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）水平升高。患者以1:1的比例随机分组，分别接受一级预防ICD或常规临床护理。值得注意的是，两组中约58%的患者接受了CRT，反映了现代心力衰竭队列的特点。
主要终点是全因死亡。次要终点包括心血管死亡和突发心血管死亡。在延长随访分析中，中位观察期达到13.2年（四分位数范围：11.6-14.6年），研究人员能够观察数据早期趋势在超过十年的临床进展中的成熟情况。
关键发现：长期结果和死亡方式
全因死亡和竞争风险现象
在延长随访期间，ICD组中有294名患者（52.9%）和对照组中有299名患者（53.4%）死亡。分析显示，ICD植入并未显著降低长期全因死亡率（危险比[HR]：0.96；95% CI：0.82-1.13）。这一发现强调了现代心力衰竭护理中的一个关键现实：随着非缺血性HFrEF患者的寿命延长，他们越来越容易因非心律失常原因，如进行性心力衰竭或非心血管合并症而死亡。ICD仅能防止心动过速性死亡的生命拯救潜力通常被这些竞争风险所稀释。
突发心血管死亡显著减少
尽管总体人群在全因死亡方面没有获益，但ICD在其主要生理任务上仍表现出色。试验报告称，长期突发心血管死亡率显著降低（HR：0.54；95% CI：0.36-0.80）。这证实了该设备在植入后十年内继续为非缺血性人群提供针对致命性心律失常的保护，即使这些患者接受了高质量的医疗治疗。
年龄作为决定性的治疗修饰因子
DANISH试验中最具影响力的结果之一是年龄与ICD获益之间的相互作用。尽管ICD对全因死亡的影响在各年龄组中似乎一致（P-交互作用=0.89），但年龄显著改变了对突发心血管死亡的影响（P-交互作用=0.01）。在70岁及以下的患者中，ICD植入显著降低了突发死亡率（HR：0.38；95% CI：0.23-0.62）。相反，在70岁以上患者中，未观察到此类获益（HR：1.27；95% CI：0.56-2.89）。
这种差异可能是因为老年人群中非突发性死亡负担更高。在≤70岁组中，非突发性死亡率为每100患者年2.7例，而在>70岁组中，这一数字上升到每100患者年5.4例。对于年轻患者而言，突发死亡占总死亡风险的比例更大，使ICD成为更有影响力的干预措施。
次级分析：虚弱和房颤
虚弱的影响
考虑到实际年龄并不总是生物学健康的完美代理，DANISH研究者还使用Rockwood累积缺陷方法评估了虚弱的影响。患者被分为三个虚弱类别。虽然虚弱是全因死亡的强预测因子，但它并未显著改变ICD植入对全因死亡的影响（P-交互作用=0.99）。有趣的是，在某些分析中，ICD对突发心血管死亡的有益影响在更虚弱的患者中似乎更大，尽管当虚弱作为连续变量分析时，这一趋势并未持续。这表明，尽管虚弱增加了总体风险，但如果患者相对年轻且有高心律失常风险，不应自动排除ICD考虑。
房颤的作用
基线时，DANISH队列中约37.5%的患者存在房颤（AF）。AF显著改变了ICD植入对心血管死亡的影响（P-交互作用=0.04）。接受ICD的AF患者心血管死亡率较低（HR：0.67），而非AF患者则无此获益（HR：1.04）。这表明，AF可能是心力衰竭的一种表型标志，该表型特别容易从节律保护中获益，可能是因为这一亚组中心血管并发症的发生率较高。
专家评论：临床意义
DANISH试验的长期数据为临床医生提供了细致的路线图。主要启示是，为非缺血性HFrEF患者植入ICD的决定不应是反射性的，而应是根据患者的具体风险特征进行个性化评估。数据建议的“70岁规则”提供了一个实用的临床阈值。对于年轻患者，ICD仍然是通过预防突发死亡来延长生命的宝贵工具。对于老年患者，重点或许应转向优化GDMT和管理导致非突发性死亡的合并症。
此外，DANISH试验中CRT的高使用率（近60%）具有重要意义。CRT本身通过改善心室功能和减少重构来降低突发死亡的风险。ICD在CRT使用率较高的群体中仍提供了额外的突发死亡保护，这突显了HFrEF中室性心律失常的持续风险，但也提高了证明全因死亡率获益的标准。
结论
总之，DANISH试验的13.2年随访确认，非缺血性HFrEF患者的一级预防ICD植入在整个人群中并不能降低全因死亡率，但在突发心血管死亡方面提供了持久且显著的降低。获益最明显的是70岁及以下的患者，他们的死亡竞争风险较少。临床医生应利用这些发现进行共同决策，特别是对于年龄较大或较虚弱的患者，其设备植入的风险-收益比不太明确。
资金来源和ClinicalTrials.gov注册
DANISH试验由美敦力、丹麦战略研究委员会、丹麦心脏基金会和其他丹麦地区卫生当局资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT00542945。
参考文献
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