要点
• 与对照组相比，神经纤维瘤病1型（Neurofibromatosis Type 1，NF1）患者中樱桃样血管瘤（Cherry angiomas，CAs）的发生率显著升高。
• NF1相关CAs显示NF1双等位基因失活，且主要发生于内皮细胞和telocyte血管细胞中。
• Ras-MAPK信号通路的激活是NF1相关樱桃样血管瘤发生的基础。
• 本研究扩大了NF1的表型谱，使其包括血管性肿瘤，并为研究NF1相关血管病变提供了新的模型。
研究背景
神经纤维瘤病1型（Neurofibromatosis Type 1，NF1）是一种常染色体显性遗传的多系统疾病，以神经皮肤表现和肿瘤发生易感性为特征。尽管NF1主要以神经纤维瘤和色素改变为人所知，但血管异常因其临床意义而日益受到关注。樱桃样血管瘤（Cherry angiomas，CAs）是一类常见的良性血管性皮肤病变，其特征为毛细血管增生，已在NF1中有零星报道，但其患病率、生物学基础及临床意义仍缺乏充分认识。识别此类表现对于全面临床评估至关重要，也可能为阐明NF1血管病变机制提供线索。
研究设计
本前瞻性、比较性、横断面流行病学研究于2020年10月至2021年3月在法国Henri-Mondor University Hospital开展，该院为法国神经纤维瘤病国家转诊中心。研究共纳入259名年龄≥15岁的受试者：其中102例为经遗传学证实的NF1患者，157例为与之匹配、无NF1的对照者。主要终点为两组中樱桃样血管瘤的患病率。采用经年龄和性别校正的比值比（odds ratio，OR）评估关联强度。次要终点包括：CAs的组织病理学特征、用于检测第二击体细胞NF1突变的基因组分析、共存致癌突变的识别、NF1缺失的细胞定位，以及通过磷酸化ERK染色评估Ras-MAPK通路激活情况。已获得NF1患者及健康志愿者CA活检样本用于分子分析的知情同意。数据分析于2022年完成。
主要发现
研究发现，NF1组樱桃样血管瘤的患病率显著高于对照组：分别为48%和18%（OR 4.26；95%置信区间[CI]，2.44–7.56）。值得注意的是，NF1患者中CAs出现于更年轻年龄段，支持其为疾病特异性的血管表现，而非单纯与年龄相关的皮肤改变。经倾向评分匹配校正混杂因素后，该关联仍然稳健。
NF1相关CAs的组织病理学分析显示，其为典型的叶状毛细血管增生，无异型性或恶性特征，与经典樱桃样血管瘤一致。
分子研究显示，在67%（26/39）的NF1相关CAs中检出体细胞NF1功能缺失的第二击变异，而对照样本中未见此类变异，提示NF1双等位基因失活是NF1相关CAs发生的关键致病事件。全面基因组分析还发现常伴随的激活性突变较为常见，主要位于GNAQ，而GNAQ已被认为与血管肿瘤和毛细血管畸形相关。
细胞特异性测序显示，NF1第二击变异主要定位于内皮细胞和telocyte——一种参与血管稳态的特殊间质细胞——且在内皮细胞群中观察到更高的变异等位基因频率，提示其在病变形成中具有核心作用。免疫荧光染色显示磷酸化细胞外信号调节激酶（phospho-ERK）显著上调，反映出NF1缺失后下游Ras-MAPK通路被激活。
专家点评
本研究提供了令人信服的机制学和流行病学证据，表明樱桃样血管瘤并非偶然的皮肤发现，而是NF1此前未被充分认识的一种血管表现。血管内皮细胞内NF1的双等位基因失活，与既往已确立于NF1相关肿瘤中的“二次打击”假说相一致，强调了NF1在血管中的抑癌基因作用。GNAQ的高频共突变可能进一步促进内皮增殖和血管生成。
从临床角度看，将CAs纳入NF1表型谱有助于更早识别NF1患者的血管并发症并加强监测。扎实的分子特征分析加深了对NF1血管病变的理解，并为靶向治疗，尤其是Ras-MAPK轴抑制剂，提供了新的方向。
研究局限性包括横断面设计，限制了对病变随时间演变的推断；同时样本主要来自单一三级转诊中心，可能影响结果的普适性。仍需开展纵向队列研究，以明确因果关系、病变进展及临床结局。此外，其他遗传或环境因素对NF1中CAs的影响也有待进一步探讨。
结论
本研究阐明，樱桃样血管瘤是神经纤维瘤病1型中一种常见的血管性皮肤表现，其流行病学富集和血管内皮细胞NF1双等位基因失活的分子证据均予以支持。这些发现将NF1相关肿瘤谱从经典神经纤维瘤扩展至血管增生性病变，为理解NF1的发病生物学和血管病变提供了新的认识。对于NF1患者，应重视CAs的识别，以指导临床评估，并推动针对NF1相关血管病变的靶向干预研究。
基金资助与临床试验注册
本研究在Henri-Mondor University Hospital开展，所提供内容中未声明具体外部资助。临床试验注册信息未予说明。
参考文献
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