MSI-high 胃癌与胃食管结合部腺癌新辅助 nivolumab 联合 ipilimumab 的长期疗效：来自 NEONIPIGA 2 期试验的启示

要点

• 新辅助 nivolumab 联合 ipilimumab 在 MSI-high 局限性胃癌及胃食管结合部（gastroesophageal junction，GEJ）腺癌中取得了 59% 的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）。
• 长期随访（中位 48.3 个月）显示，接受手术患者的 4 年总生存（overall survival，OS）率为 84.1%，无事件生存（event-free survival，EFS）率为 83.5%，结果令人鼓舞。
• 该治疗总体耐受性良好，新辅助及辅助治疗阶段 3/4 级不良事件发生率均低于 20%，且可管理。
• 这些结果支持在该分子定义亚群中进一步探索保器官治疗策略及纳入免疫治疗的随机试验。

研究背景

胃癌及胃食管结合部（gastroesophageal junction，GEJ）腺癌中，错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-high）状态代表一个具有独特生物学特征的亚群，其特点为肿瘤突变负荷高，并对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）敏感。标准治疗通常包括手术，是否联合化疗视具体情况而定，但免疫治疗在局限性 MSI-high 疾病中的作用仍处于研究阶段。NEONIPIGA 试验针对这一重要临床空白，评估新辅助 nivolumab（抗 PD-1）联合 ipilimumab（抗 CTLA-4）方案，假设该策略可改善 MSI-high 局限性胃癌及 GEJ 腺癌的病理缓解和长期预后。

研究设计

NEONIPIGA 研究是在法国开展的一项多中心、单臂、2 期非随机临床试验。入组患者均经组织学证实为局限性 dMMR/MSI-high 胃癌或 GEJ 腺癌，临床分期为 cT2-T4NXM0，且符合根治性手术条件。入组时间为 2019 年 10 月 23 日至 2021 年 6 月 4 日。 患者接受新辅助 nivolumab 240 mg，每 2 周 1 次，共 6 个周期，联合 ipilimumab 1 mg/kg，每 6 周 1 次，共 2 个周期。末次 nivolumab 给药后约 5 周实施手术。术后给予辅助 nivolumab 480 mg，每 4 周 1 次，共 9 个周期。主要终点为病理完全缓解（pCR），此前已报道。次要终点包括无事件生存（EFS）、总生存（OS）及安全性。

主要结果

共纳入 32 例患者，中位年龄 65 岁（范围 40～80 岁）；其中一半为胃原发肿瘤，一半为 GEJ 原发肿瘤。在这些患者中，31 例接受了手术，1 例因出现转移而无法手术，另有 2 例拒绝手术。新辅助治疗完成率为 84%，包括辅助 nivolumab 在内的全部计划治疗完成率为 44%。 在 29 份手术标本中，17 份观察到病理完全缓解，比例为 59%，提示该方案具有较强的肿瘤清除潜力。中位随访 48.3 个月后，意向性治疗（intent-to-treat）人群的 4 年 OS 为 84.1%（95% CI，65.8%～93.0%）；接受手术者的 4 年 EFS 为 83.5%（95% CI，64.8%～92.8%）。 与新辅助治疗相关的 3/4 级不良事件发生于 6 例患者（19%），辅助治疗期间发生于 4 例患者（17%）。长期随访期间未出现意料之外的晚期毒性。值得注意的是，所有未接受手术的患者在免疫检查点抑制剂治疗后均达到临床完全缓解，但其中 1 例死于非相关原因。 就复发而言，仅 1 例患者发生脑转移。与癌症或治疗相关的死亡共 2 例，而其余 4 例死亡均与癌症或治疗无关。

专家点评

NEONIPIGA 研究结果提示，在 MSI-high 胃癌及 GEJ 腺癌中前移应用免疫治疗具有前景。该亚群通常对传统化疗反应有限，但由于新抗原负荷较高，往往对免疫检查点阻断更敏感。相较于既往仅手术或仅化疗的历史数据，较高的 pCR 率具有明显优势，提示新辅助免疫治疗可在术前深刻改变肿瘤生物学特性。 然而，该试验为单臂设计且样本量较小，因此不足以就其优于标准治疗得出确定性结论。由于缺乏对照组，生存获益不能明确归因于该干预。鉴于未接受手术患者中观察到相当比例的临床完全缓解，仍需多中心随机研究以验证这些发现，并进一步探索完全缓解者是否可行非手术治疗路径。 其可接受的安全性特征与其他癌种中双重检查点抑制的已知毒性一致。更重要的是，该研究强调了以生物标志物驱动的精准免疫治疗，即根据分子分型实施个体化治疗。

结论

NEONIPIGA 2 期试验证实，新辅助 nivolumab 联合 ipilimumab 可在局限性 MSI-high 胃癌及 GEJ 腺癌中带来持久的长期生存获益及较高的病理完全缓解率。尽管生存结果令人鼓舞，但仍需比较性试验明确免疫治疗相对于手术和化疗的准确定位。 这些发现为在特定患者中前瞻性探索保器官和治疗减量策略铺平了道路，有望在不降低肿瘤学结局的前提下减少治疗相关并发症。本研究也凸显了分子分型指导下免疫治疗在早期胃肠道恶性肿瘤中的不断演进范式。

资助与临床试验注册

NEONIPIGA 试验在法国开展，资助来源及支持细节见原始发表文献。该临床试验注册于 ClinicalTrials.gov，注册号为 NCT04006262。

参考文献

1. Samaille T, Henriques J, Tougeron D, et al. Nivolumab-Ipilimumab for Localized Microsatellite Instability-High Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: The Phase 2 NEONIPIGA Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Oct 15;PMID: 42879140. 2. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413. 3. Cristescu R, Mogg R, Ayers M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science. 2018 Nov 2;362(6411):eaar3593. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer. Version 2.2024. 5. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CheckMate 649): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Oct 9;398(10294):27-40.