亮点
– MABEL 3期随机、双盲、安慰剂对照试验发现，低剂量口服长效吗啡（5–10毫克，每日两次）在第28天时未能减少患有心血管或呼吸系统疾病的慢性呼吸困难患者的最严重呼吸困难。
– 次要结果除第56天咳嗽有所改善外，其他均无益处；第28天体力活动的适度增加在多重测量校正后不稳健。
– 吗啡与更多的不良事件、更严重的不良事件（部分被认为与治疗相关）和更高的退出率相关；未发生与治疗相关的死亡。
背景和临床背景
慢性呼吸困难——尽管对基础心血管或呼吸系统疾病进行了最佳治疗，但仍然持续存在的致残性呼吸困难——很常见，令人痛苦，且控制不佳。它在进行性疾病中普遍存在，包括慢性阻塞性肺病（COPD）、心力衰竭、间质性肺病和晚期癌症。管理是多模式的，包括优化疾病导向治疗、肺康复、心理社会支持以及必要时的症状药物治疗。实验室和小型临床研究提示，阿片类药物，特别是吗啡，可能通过调节中枢呼吸驱动和呼吸困难的情感成分来减轻主观呼吸困难感。然而，来自可靠临床试验的证据不一致，且仍有关于阿片类药物相关不良反应的安全性担忧，尤其是在有心血管或呼吸系统合并症的老年患者中。
研究设计和方法
MABEL试验（用于慢性呼吸困难的吗啡）是一项3期、多中心、平行组、随机、双盲、安慰剂对照剂量滴定试验，在11个英国中心进行。患有心血管或呼吸系统原因引起的慢性呼吸困难且改良医学研究委员会（mMRC）呼吸困难评分≥3的成人符合纳入条件。参与者按1:1比例（根据中心和病因分层）随机分配接受口服长效吗啡（初始剂量为5毫克，每日两次，如有需要可按方案滴定至10毫克，每日两次）或匹配的安慰剂，为期56天。为减少便秘相关的揭盲风险，所有参与者还接受了盲法泻药。
主要终点是在第28天过去24小时内的最严重呼吸困难强度，采用数字评定量表（NRS；0–10）测量。次要结果包括客观体力活动（每天中等至剧烈活动分钟数）、最严重咳嗽NRS、生活质量、吗啡相关毒性、依从性和安全性指标（不良事件、严重不良事件、退出）。接受至少一剂研究药物的参与者被纳入疗效和安全性分析。该试验注册号为ISRCTN87329095和EudraCT 2019-002479-33，并由NIHR健康技术评估计划（HTA项目17/34/01）资助。
关键结果
2021年3月18日至2023年10月26日，共有143名参与者被随机分配；73名被分配到吗啡组，67名被分配到安慰剂组（3名参与者未接受分配的治疗，被排除在治疗分析之外）。基线特征：平均年龄70.5岁（标准差9.4），66%为男性（93/143），94%为白人（132/143）。对研究药物的依从性很高：到第28天，88%的吗啡受试者和99%的安慰剂受试者的依从性≥90%。
主要结果：在第28天，吗啡组的平均最严重呼吸困难（24小时回忆NRS）为6.19（95% CI 5.57–6.81），安慰剂组为6.10（95% CI 5.44–6.76）。调整后的平均差异为0.09（95% CI −0.57 至 0.75），p=0.78，表明吗啡对主要结果无益。
次要结果：次要措施未见一致的益处。值得注意的发现包括第56天吗啡组的最严重咳嗽有所改善（调整后的平均差异−1.41；95% CI −2.18 至 −0.64）。吗啡组在第28天中等至剧烈体力活动有所增加（调整后的平均差异9.51分钟/天；95% CI 0.54–18.48），但在多重测量校正后这一信号不再显著。
安全性和耐受性：吗啡组经历的不良事件（251例 vs 162例）和严重不良事件（15例 vs 3例）更多。在严重不良事件中，吗啡组有3例被认为与研究药物相关；安慰剂组则无一例被认为相关。因研究药物导致的退出率在吗啡组较高（13例 vs 2例）。未报告与治疗相关的死亡。
解释和临床意义
在这项严格进行的3期试验中，低剂量口服长效吗啡在28天内未能减少患有心血管或呼吸系统疾病的慢性呼吸困难患者的最严重呼吸困难。试验的阴性主要结果与早期实验室和小型临床研究提示的症状益处形成对比，突显了充分有力、盲法随机试验在评估症状疗法中的重要性。
最严重呼吸困难无临床上有意义的减少，加上吗啡组更高的不良事件负担、被认为与治疗相关的严重事件和更多的研究退出，反对在类似人群中常规使用低剂量吗啡治疗慢性呼吸困难。第56天咳嗽的孤立改善和第28天体力活动的短暂客观增加提示可能有选择性的症状效应或特定亚组的益处；这些发现需要谨慎解读并进一步进行假设驱动的研究，而不是立即临床应用。
为什么早期的阳性信号在MABEL中未能转化为益处？
可以考虑几种非互斥的解释。首先，实验室研究和小样本交叉试验通常在高度选择的参与者中评估短期效应，这些结果可能无法推广到实际3期试验中更为广泛和异质的临床人群。其次，剂量和滴定策略很重要：MABEL使用保守的低剂量范围（5–10毫克，每日两次），旨在平衡有效性和安全性；更高的或个体化的剂量可能会产生不同的效果，但也可能带来更大的安全风险。第三，呼吸困难的感知受到心理、行为和情境因素的影响，这些因素可能不会单独对阿片类药物治疗作出反应。最后，由于阿片类药物副作用导致的揭盲可能在未揭盲或揭盲不充分的研究中偏倚主观结果；MABEL使用盲法泻药和安慰剂对照减少了这种风险，可能揭示出超出安慰剂的真正缺乏药理效应。
试验的优势和局限性
优势包括随机双盲安慰剂对照设计、多中心实施、反映现实世界中显著呼吸困难患者的实用资格标准、仔细的依从性监测和全面的安全性报告。使用盲法泻药是减少揭盲的重要方法学步骤。
局限性包括以老年白人男性为主，这可能限制了对女性和更多种族多样人群的推广。试验评估了特定的低剂量吗啡方案，持续56天；未测试不同的阿片类药物、剂量策略、更长的持续时间或特定的患者选择（例如经过专科评估后的难治性呼吸困难）。任何阴性试验都可能存在亚组异质性，可能掩盖了小亚组的益处，但任何真实亚组效应都需要确认性证据。
临床医生的实际建议
– 根据MABEL，不支持常规处方低剂量长效吗啡治疗慢性呼吸困难。
– 继续优先考虑疾病导向治疗、优化共病状况、非药物干预（肺康复、呼吸困难自我管理、心理社会支持）和个体化姑息治疗。
– 只有在经过仔细的专科评估后，当非药物策略和最大耐受的疾病特异性治疗已优化，并且与患者充分讨论有限的证据和已知风险后，才考虑使用阿片类药物治疗难治性呼吸困难；如果使用，确保密切监测不良反应并重新评估益处。
研究意义和下一步
MABEL强调需要进一步研究以确定是否有亚组从阿片类药物中获得净益处，是否有替代的阿片类药物或剂量方案既有效又安全，以及如何将药物治疗与行为和康复策略相结合。探索阿片类药物反应预测因子（如神经生理或情感表型）的机制研究可以实现精准治疗。鉴于观察到的安全信号，未来试验应仔细权衡潜在的症状获益与不良事件，并包括严格的监测和预定义的停止规则。
资金、注册和引用
资金来源：NIHR健康技术评估计划（HTA项目17/34/01）。
试验注册：ISRCTN87329095；EudraCT 2019-002479-33。
主要引用：Johnson MJ, Williams B, Keerie C, Tuck S, Hart S, Bajwah S, Chaudhuri N, Pearson M, Cohen J, Evans RA, Currow DC, Higginson IJ, Hall P, Atter M, Norrie J, Fallon MT; MABEL协作组. 英国慢性呼吸困难的吗啡治疗（MABEL）：一项多中心、平行组、剂量滴定、双盲、随机、安慰剂对照试验。Lancet Respir Med. 2025年11月；13(11):967-977. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00205-X. 网络发表日期：2025年9月28日。PMID: 41033333。
结论
MABEL试验提供了高质量的证据，表明低剂量长效吗啡（5–10毫克，每日两次）在28天内未能减少患有心血管或呼吸系统疾病的慢性呼吸困难患者的最严重呼吸困难，且与更多的不良事件和更高的退出率相关。这些结果不支持常规使用吗啡治疗慢性呼吸困难，并强调需要继续研究以识别安全、有效和个体化的治疗方案，以应对这一负担沉重的症状。
专家注释
临床医生应将这些发现纳入与患者的共同决策中，强调经过验证的策略，并仅在潜在益处值得风险的情况下，保留用于经过仔细选择和密切监测的病例。
