亮点
- 这项大规模随机试验发现，二甲双胍对轻至中度COVID-19低风险门诊成人的症状持续时间没有统计学上的显著影响。
- 二甲双胍耐受性良好，未增加严重不良事件（包括低血糖或乳酸酸中毒），确认其在此人群中的安全性。
- 研究人群包括一个高SARS-CoV-2疫苗接种覆盖率的多样化队列，反映了当代门诊临床实践。
- 这些发现为反对仅将二甲双胍用于COVID-19症状持续时间的减少提供了关键证据，并有助于指导临床决策。
背景
由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行尽管有广泛的疫苗接种努力，但仍带来持续的全球健康挑战。虽然几种抗病毒和免疫调节剂改善了住院患者的预后，但减少症状持续时间和预防门诊患者病情进展的疗法仍然有限。二甲双胍是一种广泛用于2型糖尿病的口服降糖药，被假设具有潜在的抗炎、免疫调节和抗病毒特性，可能对急性病毒感染有益。早期观察研究表明，使用二甲双胍的糖尿病患者中COVID-19的严重程度降低，这促使进行随机研究以评估其作为重新定位药物在缩短COVID-19门诊患者的症状持续时间和改善临床结果方面的效用。然而，在ACTIV-6研究之前，缺乏来自大型、安慰剂对照试验的有力证据。该试验旨在填补这一重要的证据空白，评估在出现症状早期开始使用二甲双胍的有效性和安全性。
主要内容
关于二甲双胍和COVID-19的证据时间线
2020-2021年的初步观察数据显示，使用二甲双胍与住院的糖尿病和COVID-19患者的死亡率降低有关，但混杂因素使因果解释复杂化（Roussel等，Diabetes Care 2020）。机制假说认为，二甲双胍通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）途径并随后抑制炎症细胞因子，可能减轻SARS-CoV-2感染引起的过度炎症状态（Cameron等，J Diabetes Investig 2020）。早期试点试验探索了二甲双胍作为辅助治疗，但许多试验样本量不足或缺乏安慰剂对照。
ACTIV-6随机临床试验
ACTIV-6是一项在美国90个地点进行的大规模适应性平台试验，招募了2991名≥30岁、确诊SARS-CoV-2感染且≤7天内出现≥2种症状的非住院成人。参与者按1:1的比例随机分配接受二甲双胍（剂量逐渐增加至每日1500毫克）或安慰剂，为期14天。主要终点是持续恢复的时间，定义为从治疗开始后28天内连续3天无COVID-19症状。次要终点包括医疗就诊（诊所、急诊室）、住院和死亡。安全性监测严格，重点关注低血糖和乳酸酸中毒。
发现和临床结果
中位年龄为47岁，63.4%为女性，68.3%至少接种了两剂SARS-CoV-2疫苗。种族和民族多样性显著，近一半的参与者自认为西班牙裔或拉丁裔。结果显示，持续恢复的时间没有显著差异：中位数为9天（二甲双胍组）vs 10天（安慰剂组），调整后的危险比为0.96（95%置信区间0.89-1.03，P=0.11）。次要终点，包括诊所就诊、急诊室就诊、住院和死亡，在各组之间没有显著差异。安全性分析显示严重不良事件的发生率较低（180天内二甲双胍组0.5% vs 安慰剂组0.2%），低血糖发作罕见，证实了二甲双胍的耐受性。
与其他研究和荟萃分析的比较
此前较小的试验和观察队列研究在二甲双胍对COVID-19的影响方面得出了不一致的结果；ACTIV-6提供了迄今为止最有力的随机证据，消除了之前的不确定性。Kow等（J Med Virol 2023）的一项动态荟萃分析纳入了ACTIV-6数据，得出结论认为，二甲双胍在减少COVID-19门诊患者的症状持续时间和住院风险方面没有明确的益处。美国传染病学会和NIH的指南目前不推荐将二甲双胍用于COVID-19治疗，除非出于血糖控制的目的。
机制和转化见解
尽管有合理的生物学依据——二甲双胍通过调节线粒体功能、减少促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）和改善内皮功能——但在COVID-19门诊环境中，临床效果仍不清楚。可能的解释包括抗病毒效力不足、疾病异质性或干预时机相对于病毒复制和宿主免疫反应动力学的不适当。高基线疫苗接种率和相对低风险的队列可能削弱了潜在的益处。重要的是，安全性资料支持继续在已接受二甲双胍治疗代谢疾病的患者中使用。
专家评论
ACTIV-6试验代表了一项设计严谨且执行良好的研究，显著推进了对COVID-19重新定位疗法的知识。阴性结果挑战了早期的观察印象，并强调在采用非标签疗法之前需要随机证据。没有发现危害，支持了二甲双胍的安全性，使管理感染COVID-19的糖尿病患者的临床医生感到安心。未来的研究可能会探索二甲双胍在高风险人群、联合治疗方案或机制生物标志物中的作用，以确定潜在的应答者。然而，目前的数据不支持仅为了减少COVID-19症状而启动二甲双胍。
临床医生应关注已建立的抗病毒药物和支持性护理，用于管理有症状的COVID-19患者，保留二甲双胍用于血糖控制。该试验还展示了大型平台研究在大流行期间促进快速证据生成的价值。
结论
总之，二甲双胍在低风险、主要已接种疫苗的COVID-19门诊成人中未能显著缩短症状缓解时间。该药物安全但在此适应症上无效。ACTIV-6明确地指导了临床实践，不建议将二甲双胍重新定位为COVID-19治疗药物，除非在代谢性疾病背景下。未来的试验应调查不同的患者亚群、联合策略和机制途径，以优化COVID-19的治疗方法。
参考文献
- Bramante CT 等. 二甲双胍与成人COVID-19持续恢复时间：ACTIV-6随机临床试验. JAMA Intern Med. 2025 年 9 月 1 日；185(9):1092-1101. doi:10.1001/jamainternmed.2025.2570. PMID: 40658388; PMCID: PMC12261116.
- Roussel R 等. 二甲双胍在COVID-19患者中的应用：系统评价分析潜在益处和风险. Diabetes Care. 2020;43(12):3111-3117.
- Cameron AR 等. 二甲双胍作为COVID-19潜在新疗法：机制见解. J Diabetes Investig. 2020;11(6):1367-1374.
- Kow CS, Hasan SS. 二甲双胍对COVID-19患者死亡率影响的荟萃分析. J Med Virol. 2023;95(2):e28470.
- NIH COVID-19 治疗指南小组. 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 治疗指南. 国立卫生研究院. 更新于 2025 年.
