亮点
- III期 CheckMate 7DX 试验发现，在未经选择的 mCRPC 患者中，将纳武利尤单抗添加到多西他赛中并未在影像学无进展生存期（rPFS）或总生存期（OS）方面带来统计学上的显著获益。
- 纳武利尤单抗加多西他赛组的中位 rPFS 为 9.4 个月，而安慰剂加多西他赛组为 8.7 个月（HR 0.96；p=0.59）。
- 安全性仍是一个主要问题：纳武利尤单抗组的 3-4 级治疗相关不良事件发生率更高（44% 对 37%），且有 12 例治疗相关死亡，而对照组仅有 1 例。
- 这些结果与 KEYNOTE-921 试验的负面结果一致，表明当与紫杉烷类药物联合使用时，抗 PD-1 药物在未经选择的 mCRPC 人群中存在广泛限制。
背景
转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）仍然是一个致命的疾病阶段，治疗方案复杂。目前，对于未接受过化疗的患者，标准治疗通常包括雄激素受体通路抑制剂（ARPIs），如阿比特龙、恩扎卢胺或阿帕他胺。在接受 ARPI 治疗后进展的患者中，多西他赛化疗是标准的一线细胞毒性治疗选项，近二十年来已证明其生存获益。
尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在各种实体瘤中取得了成功，但前列腺癌历来被归类为“冷”肿瘤，其特征是肿瘤突变负荷低（TMB）、T 细胞浸润差和抑制性的肿瘤微环境。临床前数据和早期临床研究曾提示，紫杉烷类药物可能诱导免疫原性细胞死亡，从而潜在地使前列腺肿瘤对 ICIs 敏感。这一假设导致了包括 CheckMate 7DX 在内的多个 III 期试验的启动，旨在探讨将 PD-1 抑制与多西他赛联合是否可以克服 mCRPC 对免疫治疗的固有耐药性。
关键内容
研究设计和患者人群
CheckMate 7DX（NCT04100018）是一项在全球 27 个国家的 291 个中心进行的全球、双盲、随机 III 期试验。该试验纳入了 1,030 名经组织学确认的 mCRPC 成年男性，他们之前接受过一种 ARPI（如阿比特龙或恩扎卢胺）治疗，但未接受过转移性疾病化疗。患者按 1:1 随机分配接受纳武利尤单抗（360 mg q3w）加多西他赛（75 mg/m2 q3w）或安慰剂加多西他赛。在给予 10 剂多西他赛后，患者继续接受纳武利尤单抗（480 mg q4w）或安慰剂维持治疗。
队列的中位年龄为 70 岁，地理分布多样，包括 23% 的亚洲人和 3% 的黑人参与者。分层因素包括既往 ARPI 使用情况（阿比特龙 vs 其他）和内脏转移的存在，确保了高危疾病特征在各组之间的平衡分布。
疗效结局：生存困境
该试验采用两个主要终点：rPFS（由盲态独立中央审查）和 OS。中位随访 17.2 个月后，结果显示缺乏优越性。纳武利尤单抗加多西他赛组的中位 rPFS 为 9.4 个月（95% CI 8.5–10.3），而对照组为 8.7 个月（95% CI 8.4–10.0）。风险比（HR）为 0.96（p=0.59），表明疾病进展没有明显延迟。
同样，OS 也不支持免疫治疗组合。纳武利尤单抗组的中位 OS 为 18.7 个月，而安慰剂组为 18.9 个月（HR 1.09；p=0.36）。基于既往 ARPI 治疗和内脏疾病存在的亚组分析未能确定任何从纳武利尤单抗添加中获得明确生存获益的具体人群。
安全性和耐受性：关键评估
CheckMate 7DX 的一个重要发现是联合治疗方案相关的毒性增加。纳武利尤单抗组 3-4 级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为 44%，而安慰剂组为 37%。虽然中性粒细胞减少症的发生率相对相似（7% 对 10%），但严重不良事件的发生率在纳武利尤单抗组显著更高（21% 对 15%）。
最令人担忧的是纳武利尤单抗加多西他赛组中有 12 例治疗相关死亡。这些死亡归因于各种原因，包括败血症（n=3）、吉兰-巴雷综合征、心肌炎和肺炎——这些都是标志性的免疫相关不良事件（irAEs）。相比之下，对照组仅有一例治疗相关死亡（肺孢子虫肺炎）。这表明在这一患者群体中，将 ICIs 添加到细胞毒性治疗基础中会显著增加安全风险，而不会提供治疗获益。
与 KEYNOTE-921 试验的比较
CheckMate 7DX 的失败反映了 KEYNOTE-921 试验的结果，后者评估了派姆单抗加多西他赛在类似 mCRPC 人群中的应用。KEYNOTE-921 也未能达到其双重主要终点 rPFS 和 OS。这两项大规模 III 期试验提供了强有力的证据，表明未经选择的 mCRPC 患者不会从抗 PD-1 治疗与多西他赛的联合使用中获益。这表明紫杉烷类药物的免疫调节作用不足以克服大多数前列腺癌的免疫抑制性质。
专家评论
CheckMate 7DX 的结果强调了在前列腺癌免疫治疗中需要更好的患者选择和生物标志物驱动的方法。尽管 ICIs 在具有高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的小部分患者（1-3%）中显示出疗效，但绝大多数 mCRPC 病例都是微卫星稳定（MSS）且具有“冷”免疫表型。
这一组合失败的一个潜在生物学原因是前列腺肿瘤微环境中免疫抑制性髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞的高流行率，它们可以中和 PD-1 阻断意图激活的 T 细胞。此外，广泛的 ARPI 预治疗可能会进一步改变肿瘤生物学，促进免疫逃逸。
从临床角度来看，这些发现应阻止在未经选择的 mCRPC 患者中将纳武利尤单抗或派姆单抗与化疗联合使用的超适应症使用，除非患者具有记录的 MSI-H/dMMR 状态。CheckMate 7DX 中观察到的死亡率和发病率增加提醒我们，“更多的治疗并不总是更好的治疗”，尤其是在添加的药物会增加致命免疫相关毒性的风险时。
结论
CheckMate 7DX 确认，纳武利尤单抗加多西他赛的组合不是 ARPI 预处理且未接受过化疗的 mCRPC 患者的可行策略。该试验未能改善 rPFS 和 OS，同时引入了显著的安全性风险。未来的研究必须转向识别 MSI-H 以外的新生物标志物，探索不同的联合伙伴（如 PARP 抑制剂或放射性配体疗法如 Lu-177-PSMA-617），并研究能够更有效地将“冷”前列腺肿瘤转变为“热”的新一代免疫疗法。
参考文献
- Fizazi K, et al. Nivolumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for androgen receptor pathway inhibitor-pretreated and chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer (CheckMate 7DX): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(1):68-78. PMID: 41449150.
- Petrylak DP, et al. Pembrolizumab plus docetaxel for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (KEYNOTE-921): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(12):1416-1430.
- Sweeney C, et al. Docetaxel plus hormone therapy for hormone-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746.
