亮点
- 内窥镜鼻窦手术在慢性鼻窦炎患者中显著改善了疾病特异性生活质量，效果优于克拉霉素和安慰剂。
- 长期低剂量克拉霉素治疗在症状控制或生活质量方面与安慰剂相比没有显著益处。
- 研究未发现致命严重不良事件，证实了手术和抗生素治疗的安全性。
- 鼻用皮质类固醇和生理盐水冲洗仍然是基础疗法；当这些疗法不足时，建议进行手术。
研究背景和疾病负担
慢性鼻窦炎（CRS）是一种常见且使人衰弱的炎症性疾病，其特征是持续至少12周的鼻窦症状。它可能伴有或不伴有鼻息肉，影响鼻窦和鼻腔的黏膜。患者的生活质量显著下降，症状包括鼻塞、面部疼痛、嗅觉减退或丧失以及黏脓性鼻漏。CRS在全球范围内造成巨大的医疗资源利用和社会经济负担。
治疗通常遵循逐步方法，从药物治疗开始，如鼻用皮质类固醇和生理盐水鼻腔冲洗。然而，当症状持续存在时，会考虑使用抗生素或内窥镜鼻窦手术（ESS），尽管选择这些治疗方法的证据仍然有限。
这种缺乏强有力的比较数据导致临床实践中的广泛差异——ESS率相差高达五倍，抗生素使用不一致——突显了对基于证据的指导以管理难治性CRS的需求。
研究设计
MACRO试验是一项实用的多中心、三臂、随机、安慰剂对照的4期研究，在英国20个二级和三级医疗机构进行。该研究纳入了514名成人（年龄≥18岁），他们被诊断为CRS，并且尽管接受了适当的药物治疗（包括鼻用皮质类固醇、生理盐水鼻腔冲洗和先前短期抗生素治疗）仍出现症状。
参与者被随机分配（1:1:1）到三个组之一：
1. 内窥镜鼻窦手术（在随机化后6周内尽可能进行）加上标准化鼻用药物
2. 克拉霉素治疗（前2周每天两次250毫克，随后10周每天一次250毫克）加上标准化鼻用药物
3. 安慰剂加上标准化鼻用药物
所有参与者继续使用鼻用皮质类固醇和生理盐水冲洗。
随机化按鼻息肉状态和试验地点分层，使用安全的基于网络的自动化系统进行排列块随机化。为了保持结果评估的客观性，参与者和现场团队对克拉霉素和安慰剂分配保持盲态，但由于手术的性质，手术分配未被盲化。
主要终点是在随机化后6个月通过22项鼻窦结局测试（SNOT-22）总分评估的疾病特异性生活质量，分析采用意向治疗（ITT）原则。
安全性结果包括各组的不良反应和严重不良事件监测。
关键发现
在514名参与者中，410人患有伴鼻息肉的CRS，104人患有无鼻息肉的CRS。分配几乎相等：171人接受ESS，172人接受克拉霉素，171人接受安慰剂，所有人均接受鼻用皮质类固醇和生理盐水冲洗。
在6个月时，SNOT-22平均得分显示，ESS组与克拉霉素组和安慰剂组相比有临床显著且统计学显著的改善：
– ESS vs. 克拉霉素：调整后的平均差异 -18.13（98.33% CI -24.26 至 -11.99），p<0.0001
– ESS vs. 安慰剂：调整后的平均差异 -20.44（98.33% CI -26.42 至 -14.46），p<0.0001
克拉霉素组与安慰剂组之间没有统计学显著差异：
– 克拉霉素 vs. 安慰剂：调整后的平均差异 -3.11（98.33% CI -8.56 至 2.33），p=0.17
这表明，尽管克拉霉素具有抗炎和抗菌特性，但在作为长期低剂量治疗时并未提供超出安慰剂的额外症状益处。
| 6-month SNOT-22 score: n; mean (SD) | Comparison* | Adjusted mean difference (98·33% CI) | p value | |
|---|---|---|---|---|
| Clarithromycin | n=160; 42·8 (26·1) | Clarithromycin vs placebo | −3·11 (−8·56 to 2·33) | 0·17 |
| Endoscopic sinus surgery | n=153; 24·3 (17·8) | Endoscopic sinus surgery vs clarithromycin | −18·13 (−24·26 to −11·99) | <0·0001 |
| Placebo | n=147; 46·8 (22·3) | Endoscopic sinus surgery vs placebo | −20·44 (−26·42 to −14·46) | <0·0001 |
安全性结果令人放心，所有组中共有九名参与者发生了十起严重不良事件：克拉霉素组两起（1%），安慰剂组三起（2%），ESS组五起（2%）。未报告死亡事件。
次要结果，包括按鼻息肉状态的亚组分析、症状领域改善和患者报告的结果测量，一致支持手术干预优于克拉霉素和安慰剂。
专家评论
MACRO试验通过反映现实世界实践的实用试验设计严格解决了关键的临床问题。它强有力地证明了当标准鼻用疗法无法控制CRS症状时，内窥镜鼻窦手术在六个月内提供了显著的症状和生活质量改善。
值得注意的是，长期低剂量克拉霉素无效挑战了此前倡导大环内酯类药物因其潜在免疫调节作用用于CRS的观点。这些发现与对抗生素滥用的新兴怀疑态度相符，并强调了应为适当选择的患者保留手术的必要性。
一些局限性包括手术分配的非盲性，这是手术试验所固有的，以及6个月的主要结果随访相对较短。然而，试验正在进行的长期随访可能会提供关于持续益处或晚期并发症的见解。
总体而言，这些结果呼吁对当前的CRS管理算法进行仔细重新评估，并强化了ESS作为确定性干预措施的作用，特别是在经过优化的药物管理后仍有持续症状的患者中。
结论
MACRO试验提供了高质量的证据，表明内窥镜鼻窦手术显著改善了对初始药物治疗无效的慢性鼻窦炎成年患者的生活质量。相比之下，长期低剂量克拉霉素治疗没有超过安慰剂的益处，不应常规使用。
当鼻用皮质类固醇和生理盐水冲洗无法控制症状时，临床医生应强烈考虑ESS，为患者提供有意义的症状缓解和生活质量改善，而不会增加风险。
未来的研究应集中在长期手术结果、指导个性化治疗的生物标志物以及可能减少手术需求的优化药物方案上。
参考文献
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