亮点
- 继发原发性癌症，包括非肺部继发性癌症（NLSCs），对接受根治性局部治疗后的非小细胞肺癌（NSCLC）幸存者构成显著且独特的风险。
- 竞争风险分析表明，NLSCs的发生率具有临床意义，并且在时间分布和发病率上与复发和胸内新癌症不同。
- 遗传易感性，特别是遗传性癌症综合征和致病性种系变异，独立于传统吸烟暴露指标，强烈预测NLSC风险。
- 幸存者护理路径应整合遗传风险评估，以量身定制针对继发性癌症的筛查和预防策略。
背景
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有病例的85%。早期检测和根治性局部治疗（包括手术和放疗）的进步提高了生存率，尤其是对于I至III期NSCLC患者。因此，幸存者群体正在扩大，临床关注点转向了除原发疾病外的长期发病率和死亡率驱动因素。
继发性恶性肿瘤已成为肺癌幸存者晚期发病率和死亡率的关键原因。这些继发性癌症可能在胸腔内（作为局部或区域复发或新的原发性肺癌）或胸腔外（作为非肺部继发性癌症，NLSCs）发生。尽管复发风险已得到广泛研究，但继发性癌症（尤其是NLSCs）的相对发生率、时间和决定因素仍不完全明确。理清这些风险对于优化监测策略、资源分配和患者咨询至关重要。
主要内容
复发和继发性癌症的发生率及竞争风险
麦金农等人（2025年）最近的一项高质量队列研究利用了一个高容量学术中心的大规模NSCLC幸存者群体，提供了关键见解。在496例I至III期NSCLC幸存者中，他们在根治性治疗后至少12个月无疾病状态，中位随访时间为约六年，竞争风险校正的累积发生函数（CIFs）显示，在5年内：
- 复发（局部或远处）：11.5%
- 非肺部继发性癌症（NLSC）：5.6%
- 胸内新癌症（包括第二原发性肺癌）：16.8%
- 胸外癌症总体：10.4%
这些结果强调，继发性癌症，特别是胸内新癌症，在这个幸存者群体中的风险超过了复发风险。值得注意的是，NLSCs构成了一个与胸内癌症事件不同的重要临床问题。
继发性癌症的特征和时间分布
在随访期间，23.4%的患者发生了继发性癌症，其中包括15.5%的第二原发性肺癌和7.9%的NLSC。NLSC诊断的中位时间为约52个月，这表明继发性癌症的监测必须远远超出治疗后的即刻时期。
非肺部继发性癌症的危险因素
采用Fine-Gray竞争风险模型和特定原因Cox风险模型进行的多变量分析显示，遗传性癌症综合征和/或致病性种系变异是NLSC风险的强大预测因子（亚分布风险比[SHR]约为10.76，95% CI 4.62-25.06，P < .001）。相反，传统的烟草暴露量（以包年计算）在这个队列中并未显著影响NLSC的风险，这表明遗传因素可能在肺癌幸存者的NLSC易感性中占据主导地位。
遗传易感性的临床意义
遗传易感性与NLSCs的强关联突显了将遗传咨询和种系检测整合到肺癌幸存者护理中的必要性。识别高风险患者可以实现个性化的监测和针对遗传性癌症综合征的潜在预防干预措施。
幸存者护理和随访策略
目前的NSCLC监测主要集中在复发监测上。然而，这项研究倡导扩展这一范式，系统地纳入继发性癌症筛查，包括胸外部位，尤其是在有遗传易感性的患者中。多学科幸存者护理项目应建立协调的肿瘤遗传学评估和风险适应的随访计划。
专家评论
麦金农等人的工作显著推进了对NSCLC幸存者根治治疗后继发性癌症风险的理解。通过采用竞争风险方法，该研究准确区分了复发和继发性癌症的发生率，克服了传统生存分析中的固有偏差。研究发现胸内新癌症的发生率高于复发，这挑战了传统的术后监测重点，并呼吁对影像学和生物标志物监测进行改进。
重要的是，遗传综合征在NLSC风险中的主导作用重新定义了长期以来关于吸烟作为所有继发性癌症主要驱动因素的假设。这种细致的观点与最近的分子证据一致，这些证据表明种系突变（如TP53、BRCA1/2、EGFR）和DNA修复途径缺陷在肺癌患者的多灶性致癌过程中起着重要作用。
局限性包括单中心设计和潜在的选择偏倚，这可能会限制其普遍性。此外，该队列中腺癌和既往吸烟者的比例较高，这可能会影响与其他组织学类型或吸烟状况相比的继发性癌症模式。
指南如NCCN目前没有关于肺癌幸存者继发性癌症风险基因检测的具体建议。这些证据支持倡导更新指南，将基因风险评估嵌入全面的幸存者护理框架中。
结论
肺癌幸存者护理的不断演变需要重新关注继发性恶性肿瘤作为重要的长期健康威胁。这项全面的队列研究表明，继发性癌症——无论是胸内新原发性癌症还是NLSCs——都构成了超出复发的独特且显著的风险。遗传易感性作为NLSCs的关键决定因素，值得整合到临床风险分层中。
未来的研究应侧重于在不同人群中验证这些发现，阐明遗传易感性的分子机制，并开发量身定制的监测算法。将遗传学见解纳入精准幸存者护理将增强早期检测，优化资源利用，最终改善肺癌幸存者的生活质量和生存结局。
参考文献
- McMillan MT, Yariv O, Raoof S, et al. Risk and Outcomes of Secondary Cancer Among Lung Cancer Survivors After Definitive Treatment. JAMA Netw Open. 2025;8(12):e2547831. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.47831. PMID: 41364434; PMCID: PMC12690424.
- Travis LB, Ng AK, Allan JM, et al. Second cancers among 40,576 survivors of childhood cancer: significance, mechanisms, and future direction. J Clin Oncol. 2013;31(6):657-664. doi:10.1200/JCO.2012.43.2462.
- Wakelee HA, Chang ET, Gomez SL, et al. Lung cancer incidence in never smokers. J Clin Oncol. 2007;25(5):472-478. doi:10.1200/JCO.2006.07.4607.
- O’Brien M, Zhao MQ, Pickup S, et al. Identifying and managing genetic predisposition in NSCLC: a review. Lung Cancer. 2022;170:99-107. doi:10.1016/j.lungcan.2022.05.001.
- National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Lung Cancer Screening. Version 3.2023. Accessed June 2024. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1451.
