引言：三阴性乳腺癌的挑战
三阴性乳腺癌（TNBC）仍然是乳腺癌中最具临床挑战性的亚型之一，因其侵袭性强、早期复发风险高且缺乏靶向激素受体或HER2表达。多年来，治疗的骨干仅限于细胞毒性化疗。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了局部TNBC的管理。具有里程碑意义的KEYNOTE-522试验确立了帕博利珠单抗联合新辅助化疗（NACT）作为全球标准治疗，显著改善了病理完全缓解（pCR）和无事件生存期。
尽管取得了这些进展，标准剂量帕博利珠单抗（每三周200 mg）的高昂成本仍然是许多患者，尤其是低收入和中等收入国家（LMICs）患者的障碍。PLANeT试验（帕博利珠单抗低剂量联合NACT治疗TNBC）旨在通过评估显著降低剂量的帕博利珠单抗是否能产生类似的临床效益来解决这一差异。
降低剂量的科学依据
使用低剂量帕博利珠单抗的依据源于对程序性死亡-1（PD-1）受体占有率的药理学研究。研究表明，T细胞上的PD-1受体在剂量低至0.3 mg/kg时几乎饱和。虽然标准的200 mg固定剂量确保了各种体重和代谢谱型的最大占有率，但可能对许多患者来说是过度治疗。如果较低剂量能达到相似的pCR率，癌症治疗的财务毒性可以大幅降低而不影响患者预后。
研究设计和方法
PLANeT试验是一项在印度新德里一家顶级三级癌症中心进行的II期、随机、开放标签研究。该研究招募了157名未经治疗的II-III期TNBC患者。这些患者以1:1的比例随机分为两个不同的组：
对照组：密集剂量NACT
患者接受标准的密集剂量化疗方案，包括四个周期的多柔比星和环磷酰胺，随后四个周期的紫杉醇。
实验组：低剂量帕博利珠单抗 + NACT
除密集剂量NACT方案外，患者还接受了低剂量的帕博利珠单抗——具体为每六周50 mg，共三个周期，在新辅助治疗阶段。
主要终点是病理完全缓解（pCR）率，定义为手术时乳房和腋窝淋巴结中无残留浸润癌（ypT0/is ypN0）。
关键发现：疗效和统计显著性
PLANeT试验在2024年2月至2025年2月期间的结果显示，添加低剂量帕博利珠单抗具有明显的治疗优势。在意向治疗（ITT）人群中，帕博利珠单抗组的pCR率为53.8%，而仅化疗组为40.5%。这代表了绝对改善13.3%（90% CI 0.3-26.3；单侧p = 0.047）。
当仅分析成功完成手术的患者（n=152）时，差异更为明显。低剂量帕博利珠单抗组的pCR率为56.7%，而对照组为41.0%，绝对差异为15.7%（单侧p = 0.031）。这些数据在数值上与KEYNOTE-522试验报告的13.6%的改善相当，后者使用了更高标准剂量的帕博利珠单抗。
安全性和耐受性概况
在添加ICIs到强化化疗时，安全性是一个首要关注的问题。有趣的是，PLANeT试验报告称，低剂量帕博利珠单抗组中3级或更高级别的毒性发生率为50%，实际上低于对照组的59.5%。这表明低剂量免疫治疗并未加剧基础化疗的毒性特征。常见的不良事件与预期的密集剂量AC-T方案一致，且每六周一次的帕博利珠单抗给药频率可能有助于其可管理的安全性。
专家评论：弥合全球肿瘤学差距
PLANeT试验对全球卫生政策的影响深远。通过每六周使用50 mg——约为标准新辅助治疗方案总剂量的八分之一——临床医生可能能够实现相似的病理结果。对于LMICs的医疗系统而言，免疫治疗通常是自费或未被公共保险覆盖，这种低剂量策略可以扩大数千名原本无法获得治疗的患者的生命拯救治疗。
然而，一些专家警告说，尽管pCR是TNBC长期生存的强效替代标志物，但仍需要更长时间的随访来确认低剂量帕博利珠单抗是否提供了与标准剂量相同的无事件生存（EFS）和总生存（OS）益处。此外，该研究的开放标签性质及其II期设计表明，尽管这些结果具有实践指导意义，但更大规模的III期验证试验可以进一步巩固这种方法。
结论：TNBC治疗的新前景
PLANeT试验成功地证明了在新辅助化疗中添加低剂量帕博利珠单抗显著提高了局部TNBC患者的pCR率。观察到的获益在统计上显著，并且在数值上与标准剂量试验的结果一致。随着肿瘤学向个性化和精准医学发展，PLANeT研究提醒我们，‘更多’并不总是‘更好’，剂量优化是使癌症治疗既有效又公平的重要前沿。
参考文献
1. Arora A, et al. A Phase II, Randomized, open-label study to evaluate low-dose Pembrolizumab plus Chemotherapy vs Chemotherapy as Neoadjuvant Therapy for localized Triple Negative Breast Cancer (TNBC). [PLANeT Trial]. Ann Oncol. 2025.
2. Schmid P, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821. doi:10.1056/NEJMoa1910549.
3. Low-dose pembrolizumab pharmacokinetics and receptor occupancy: Summary of early phase clinical data in solid tumors.
