亮点
-Lorundrostat（洛伦德罗斯特，一种醛固酮合成酶抑制剂）在未控制的难治性高血压患者中，24小时平均收缩压的下降幅度大于安慰剂（两种给药策略在12周时的安慰剂调整差异分别为-7.9毫米汞柱和-6.5毫米汞柱）。
– 血压降低在第4周即可测量（安慰剂调整后的联合洛伦德罗斯特组为-5.3毫米汞柱）。
– 临床显著的高钾血症（血清K+ >6.0毫摩尔/升）发生在5-7%的洛伦德罗斯特治疗参与者中，而安慰剂组无一例发生，这突显了一个需要监测的安全信号。
背景及临床需求
尽管有多种有效的药物类别可用，但难治性和未控制的高血压仍然是心血管发病率和死亡率的主要贡献者。醛固酮过多或不适当的醛固酮激活导致钠潴留、容量扩张和靶器官损伤，在难以控制血压的患者亚群中起重要作用。螺内酯等盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）对许多难治性高血压患者有效，但由于不良反应和高钾血症的限制，其使用可能受限。醛固酮合成酶抑制剂（ASIs）通过减少醛固酮合成作用于上游，因此代表了一种抑制醛固酮活性的替代策略。然而，直到最近，关于ASIs在难治性高血压患者中的严格随机数据一直有限。
研究设计
Advance-HTN试验（NCT05769608）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，评估Lorundrostat （洛伦德罗斯特）在使用两到五种降压药物后仍未控制高血压的成人中的效果。经过3周的标准降压治疗期后，24小时动态收缩压（ABP）≥130毫米汞柱的参与者以1:1:1的比例随机分配接受安慰剂、洛伦德罗斯特50毫克每日一次（稳定剂量组）或洛伦德罗斯特从50毫克每日一次开始，如诊所收缩压仍≥130毫米汞柱，则在第4周增加至100毫克每日一次（剂量调整组）。
主要结局是从基线到第12周24小时平均收缩ABP的变化，表示为与安慰剂相比的最小二乘均数差异。关键次要结局是联合洛伦德罗斯特组从基线到第4周24小时平均收缩ABP的变化。安全性评估包括实验室监测（尤其是血清钾）和不良事件报告。
研究人群
在285名随机分组的参与者中，94人接受了洛伦德罗斯特50毫克（稳定），96人在剂量调整组，95人接受了安慰剂。平均年龄为60岁，53%的参与者为黑人，反映了适当纳入了常因难治性高血压而受影响的人群。所有参与者在基线时都持续存在高血压，并使用多种降压药物。
主要结果
主要终点（12周时24小时收缩压的变化）：
- 稳定剂量洛伦德罗斯特（50毫克）：平均变化-15.4毫米汞柱；安慰剂调整差异-7.9毫米汞柱（97.5% CI，-13.3至-2.6）。
- 剂量调整组（50 → 100毫克按需）：平均变化-13.9毫米汞柱；安慰剂调整差异-6.5毫米汞柱（97.5% CI，-11.8至-1.2）。
- 安慰剂：平均变化-7.4毫米汞柱。
关键次要终点（联合洛伦德罗斯特组4周时的变化）：
- 安慰剂调整后的24小时收缩压变化-5.3毫米汞柱（95% CI，-8.4至-2.3）。
效应量解读
安慰剂调整后24小时收缩压降低约6-8毫米汞柱具有临床意义。流行病学和试验数据表明，即使是轻微的收缩压降低也会随着时间的推移减少中风和心肌梗死的风险。与之前难治性高血压试验中报告的螺内酯的效果（通常产生较大的办公室血压平均降幅）相比，洛伦德罗斯特的动态血压变化令人鼓舞，特别是因为动态血压是预后的更强预测指标，且较少受到白大衣效应的影响。
安全性和耐受性
最显著的安全信号是高钾血症。钾浓度>6.0毫摩尔/升发生在稳定剂量组的5名参与者（5%）和剂量调整组的7名参与者（7%）；安慰剂组无此类事件。报告中没有指出因高钾血症导致的致命事件，但明显的高钾血症频率在临床上很重要，实际应用中需要仔细监测。提供的总结中未详细说明其他不良事件，但醛固酮抑制的标准关注点——例如对肾功能或肾上腺类固醇谱的影响——在完整数据表中值得关注。
剂量策略观察
有趣的是，稳定的50毫克剂量在12周时产生的安慰剂调整血压降低幅度大于按需增加至100毫克的策略。可能的原因包括剂量增加的时间（仅在4周后）、个体差异或样本小的差异；需要进一步分析剂量-反应和暴露-效应关系。
试验的优势
- 随机、双盲、安慰剂对照设计最大限度地减少了偏倚。
- 使用24小时动态血压作为主要终点提供了更稳健且临床上相关的测量，不易受办公室测量变异性的干扰。
- 大量黑人参与者的纳入提高了对经常在试验中代表性不足的高风险人群的普遍性。
局限性
- 持续时间相对较短（12周），无法提供长期疗效、持久性和心血管事件减少的信息。
- 高钾血症事件集中在活性治疗组；需要更长时间的随访来了解高钾血症的频率、严重程度、可逆性和任何肾功能变化的临床后果。
- 基线前的降压药物方案标准化，但先前药物暴露和依从性的异质性可能影响实际世界中的反应。
- 试验主要评估了替代生理终点（动态血压）而非临床结局；需要结局试验来确定净临床益处。
临床意义
洛伦德罗斯特似乎是一种有效的药物，用于降低未控制的难治性高血压患者的动态收缩压。其效应大小具有临床相关性，并且早期（4周内）即可测量。然而，观察到的明显高钾血症发生率表明，如果在实践中使用，该药物需要仔细选择患者并进行实验室监测——特别是在肾功能减退、基线高钾血症或合并使用RAAS阻断剂的患者中。
可能的临床角色包括用作对MRAs不耐受或在使用其他药物后仍有醛固酮驱动的高血压患者的替代或辅助治疗。然而，鉴于安全信号和缺乏长期结局数据，洛伦德罗斯特（或其他ASIs）应定位为待进一步广泛有效性和安全性特征描述的研究选项。
研究意义和下一步
未来研究的关键问题包括：
- 长期疗效和持久性以及对心血管结局的影响（主要不良心血管事件、心力衰竭、慢性肾病进展）。
- 高钾血症风险的详细特征：时机、预测因素（如基线eGFR、合并用药）和有效缓解策略（剂量调整、钾结合剂、监测间隔）。
- 与MRAs（螺内酯/依普利酮）的头对头比较，以定义相对疗效和安全性，并确定最有可能受益的患者亚群。
- 机制研究评估醛固酮抑制、肾上腺类固醇生成和脱靶效应。
专家评论
熟悉难治性高血压的临床医生将欢迎一种新的作用机制，针对醛固酮合成。使用动态血压加强内部有效性是很重要的。然而，安全特性——尤其是高钾血症——需要仔细评估。在实践中，如果洛伦德罗斯特上市，基线和频繁的早期钾和肌酐监测（例如，在开始使用后1-2周内以及剂量调整后）是谨慎的做法，同时在eGFR<45毫升/分钟/1.73平方米的患者中谨慎使用，并避免或减少与其他增加钾的药物合用时的剂量。
结论
Advance-HTN随机试验表明，洛伦德罗斯特在未控制的难治性高血压成人患者中，与安慰剂相比可适度但显著地降低24小时动态收缩压。该药物显示出早期疗效，但在5-7%的治疗参与者中发生了临床显著的高钾血症，这是一个重大的安全信号，将影响临床采用。需要更大规模的长期试验、与MRAs的头对头比较和结局研究，才能将洛伦德罗斯特常规纳入实践。
资金和注册
由Mineralys Therapeutics资助。ClinicalTrials.gov编号：NCT05769608。
参考文献
1. Laffin LJ, Kopjar B, Melgaard C, et al; Advance-HTN Investigators. Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension. N Engl J Med. 2025 May 8;392(18):1813-1823. doi:10.1056/NEJMoa2501440。
2. Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059-2068。
