研究亮点
- 肺移植受者（lung transplant recipients，LTR）在移植后第一年使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）的比例为89.4%，且自2007年后用药率升至90%以上。
- 长期PPI治疗与慢性肺移植物功能障碍（chronic lung allograft dysfunction，CLAD）风险降低或生存结局改善均无显著相关性。
- 不同PPI给药方案（每日1次与每日2次）以及通过pH-阻抗监测评估的反流负荷，均未影响移植结局。
- 急性排斥反应发生率及支气管肺泡灌洗液培养阳性率在是否暴露于PPI的受者之间相当。
研究背景
肺移植仍然是多种终末期肺部疾病的根治性治疗方法，但其疗效受慢性肺移植物功能障碍（CLAD）限制，而CLAD会显著损害长期生存。胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）在肺移植受者中较为常见，并被认为可能通过微误吸导致移植物损伤，从而成为CLAD的危险因素。质子泵抑制剂（PPIs）通常用于控制GERD，并在理论上可减少与反流相关的移植物损伤。然而，PPI用于肺移植人群的长期临床获益证据有限，且结论并不一致。这一证据缺口提示，有必要明确常规给予PPI是否能够改善移植后的结局。
研究设计
本研究为一项大型、单中心、回顾性队列研究，纳入1999年至2018年间在加拿大某移植中心接受首次肺移植的1308例成年受者。纳入标准要求受者在移植后1年内存活且无CLAD。PPI暴露定义为：在移植后前6个月内启动，且连续使用至少8周。评估的临床结局包括：CLAD发生时间、死亡或再次移植时间、移植后第一年内急性排斥发作，以及作为感染或炎症标志的支气管肺泡灌洗液培养阳性率。亚组分析进一步比较了不同给药频次（每日1次与每日2次）以及依据24小时pH-阻抗监测确定的反流严重程度之间的差异。
主要发现
在该队列中，PPI使用极为普遍：近90%的肺移植受者在移植后第一年内接受了PPI处方，且2007年后这一比例超过90%，反映了临床实践趋势的演变。
多变量回归分析在校正潜在混杂因素后显示，PPI暴露与主要结局均无统计学显著差异。接受PPI者与未接受PPI者在CLAD发生时间上无差别；在死亡或再次移植时间方面，也未观察到生存获益。移植后第一年内的急性排斥发生率以及支气管肺泡灌洗液培养阳性率，在两组之间亦相当。
进一步分析显示，将PPI给药方案按每日1次与每日2次比较，或根据pH-阻抗监测所见反流次数进行分层时，关键结局均无差异。这提示，更高强度的PPI治疗或更重的反流负荷，并未对CLAD风险或其他不良结局产生有意义的影响。
这些发现挑战了“肺移植受者常规长期使用PPI可通过减少反流相关移植物损伤而提供保护”的既定假设。
专家点评
肺移植受者中PPI治疗近乎普遍的使用，反映了旨在减轻GERD相关反流对移植物损伤的预防性策略。然而，这项设计较为严谨的纵向研究未显示明确临床获益，因而对这种广泛用药的适宜性提出了重要疑问。
对此可能的解释包括：尽管PPIs可有效抑制胃酸，但未必能充分阻止非酸性反流或微误吸，而后者仍可能对移植肺构成风险。另一种可能是，GERD并非如先前假设那样是CLAD发生的重要驱动因素，或者CLAD的发病机制高度多因素化，使单纯反流管理的作用被其他机制所掩盖。
研究者承认的局限性包括：回顾性设计、可能存在未测量混杂，以及单中心研究环境对结果推广性的影响。此外，依从性及详细的用药执行情况并未得到充分评估。
值得注意的是，既往一些样本量较小的研究提示，抑酸治疗或抗反流手术可能改善移植结局；但本研究样本量更大、随访时间更长，所提供的证据更能对这些印象加以修正。当前指南强调应对GERD进行个体化评估，并审慎使用PPI，这与本研究结果一致。
结论
这项为期20年的综合观察性研究表明，肺移植受者长期使用质子泵抑制剂几乎已成为常规做法，但其与慢性肺移植物功能障碍、生存、排斥反应或感染率等临床结局改善之间并无明确关联。该结果质疑了肺移植后不加区分地常规使用PPI的做法，并提示临床医生应认真评估该人群中慢性抑酸治疗的适应证及潜在风险。仍需前瞻性随机对照试验，以明确PPI及其他抗反流干预在优化肺移植长期结局中的作用。
经费与ClinicalTrials.gov
所引研究摘要未说明外部资助来源或临床试验注册信息。
参考文献
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