亮点
- 对近百万来自六个不同血统的个体进行的全面遗传分析验证了遗传预测的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与冠状动脉疾病（CAD）风险之间的关联。
- 在每个血统中构建和验证的LDL-C多基因风险评分（PGS）展示了对LDL-C水平和CAD风险的一致预测能力，支持在不同人群中使用遗传代理指标来评估LDL-C。
- 每增加40 mg/dL遗传预测的LDL-C，CAD风险的变化在各血统间略有差异，但方向一致且显著。
- 本研究解决了非欧洲血统人群在LDL-C降低疗法临床试验中的代表性不足问题，表明LDL-C降低对于全球CAD预防具有广泛适用性。
研究背景
冠状动脉疾病（CAD）仍然是全球导致发病率和死亡率的主要原因之一。高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是CAD的一个主要可改变的风险因素。关于LDL-C降低药物（包括他汀类药物和新型疗法）的临床试验已明确显示心血管事件减少。然而，这些试验中以欧洲血统个体为主，限制了其在其他具有不同血统的全球人群中的普适性。使用多基因风险评分（PGS）的遗传方法利用影响LDL-C水平的多个遗传变异来预测个体的CAD风险。此类研究为探索LDL-C作为CAD风险因素的跨血统相关性和在临床试验中代表性不足的多样化血统人群中LDL-C降低干预措施的潜在益处提供了重要机会。乌尔布特等人（2025年）在《NEJM Evidence》上发表的研究系统地评估了六个全球血统组中近百万参与者的LDL-C和CAD风险的遗传学特征，填补了有关CAD风险预测和治疗普适性的重要知识空白。
研究设计
这项大规模遗传关联研究汇集了六个队列的数据，涉及967,325名个体，包括非洲（65,258）、美洲混合（45,393）、东亚（179,521）、欧洲（616,045）、中东（4,686）和南亚（56,422）血统组。通过主成分分析和k-最近邻分类器结合确定遗传血统，将个体分类为这些血统组。
在每个血统组内，使用全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据开发并外部验证了特定血统的LDL-C多基因风险评分。这些PGS提供了LDL-C水平的遗传代理指标。测试了遗传LDL-C评分与测量的LDL-C之间的关联强度，并按人口进行调整，以代表LDL-C每增加40 mg/dL的效果。
最后，该研究使用分层贝叶斯元分析模型测试了LDL-C PGS与临床CAD风险之间的关联，估计了效应量的大小和一致性。
关键发现
- 遗传代理指标的验证：特定血统的LDL-C多基因风险评分在所有六个血统中均显示出与测量的LDL-C之间的一致且稳健的关联，证实了这些遗传代理指标用于LDL胆固醇水平的有效性。
- 与CAD风险的关联：当按每增加40 mg/dL遗传预测的LDL-C进行调整时，所有血统组均表现出与CAD风险的正相关。后验比值比范围从非洲血统个体的1.35（95%可信区间[CrI]，1.05–1.68）到中东血统个体的1.82（95% CrI，1.33–2.97）。
- 血统间的异质性：尽管方向一致，但效应量在各人群中有所差异。贝叶斯分层模型估计97.9%的后验样本在对数尺度上的效应量大于零，表明所有组别中存在强烈的关联证据。血统间的后验方差（τ^2）为中等水平，为0.062（95% CrI，0.001–0.352），反映出一些但并非过度的异质性。
- 对临床试验代表性的意义：研究结果解决了LDL-C降低试验证据主要从欧洲血统人群中推断出的问题，可能不适用于其他血统。遗传证据表明，LDL-C是跨血统的CAD风险的普遍决定因素，支持将LDL-C降低疗法扩展到多样化的人群。
专家评论
乌尔布特等人的研究代表了我们对不同人群中胆固醇代谢和CAD风险遗传基础理解的重要进展。他们的方法利用大型多血统队列和强大的统计方法，克服了以往研究仅限于欧洲血统人群的局限性。这项工作提供了与数十年LDL-C降低试验结果一致的生物学合理性，但也重要地填补了代表性不足群体的证据空白。
一些局限性值得考虑。中东参与者数量相对较少，增加了该组效应估计的不确定性。此外，研究使用的是遗传代理指标，而不是直接测量LDL-C降低结果的纵向临床试验数据，尽管孟德尔随机化原理支持因果解释。
总体而言，这些发现支持当前临床指南提倡通过降低LDL-C来减轻CAD风险，并强调需要更包容的临床试验以确认不同血统之间的差异反应或剂量考虑。
结论
这项全面的遗传研究明确表明，由特定血统多基因风险评分预测的高LDL-C与六个主要全球血统中的冠状动脉疾病风险增加相关。这种关联的一致性突显了LDL胆固醇作为心血管风险因素的普遍作用，并支持LDL-C降低疗法在全球范围内的广泛适用性。研究结果倡导在未来临床试验中纳入多样化的人群，并强化降低LDL-C作为全球心血管疾病预防的基础策略。
资助与注册
本研究由美国国立卫生研究院和其他来源资助。研究详情和数据来源详见原始出版物：乌尔布特SM等。六个全球血统中胆固醇和冠状动脉疾病风险的遗传学。NEJM Evid. 2025;4(11):EVIDoa2500105。
参考文献
- 乌尔布特SM, 陈Q, 隋Y, 等. 六个全球血统中胆固醇和冠状动脉疾病风险的遗传学。NEJM Evid. 2025;4(11):EVIDoa2500105. doi:10.1056/EVIDoa2500105
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