亮点
– 3期KEYVIBE-010试验因达到预设无效标准而提前终止，显示在帕博利珠单抗中添加维波斯托利单抗无临床益处。
– 无复发生存期（RFS）在联合治疗组中数值上更差，风险比为1.25（95% CI 0.9–1.8）。
– 严重的治疗相关不良事件在联合治疗组中发生率为11%，而在帕博利珠单抗单药治疗组中为4%。
– 帕博利珠单抗仍然是切除性IIb-IV期黑色素瘤辅助治疗的既定标准。
引言与疾病负担
黑色素瘤仍然是最具侵袭性的皮肤癌之一，高危切除性疾病（IIb至IV期）存在显著的复发和远处转移威胁。在过去十年中，免疫检查点抑制剂的出现，尤其是针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）通路的抑制剂，彻底改变了辅助治疗领域。帕博利珠单抗是一种高亲和力的抗PD-1单克隆抗体，已证明在降低复发风险和提高总生存率方面具有显著疗效。然而，尽管取得了这些进展，仍有相当比例的患者经历疾病复发，促使寻找能够增强免疫反应并克服耐药机制的新组合疗法。
TIGIT抑制的理论依据
T细胞免疫受体与Ig和ITIM结构域（TIGIT）是一种共抑制受体，表达于T细胞和自然杀伤（NK）细胞上。它作为免疫系统的关键制动器，在肿瘤微环境中通常与PD-1一起上调。临床前模型和早期临床研究提示，TIGIT和PD-1的双重阻断可以协同作用，重新激活耗竭的T细胞并提高抗肿瘤活性。维波斯托利单抗是一种实验性抗TIGIT抗体，与帕博利珠单抗共配制以简化给药并利用这种潜在的协同效应。KEYVIBE-010试验旨在严格测试这种组合是否能在高风险的辅助治疗环境中优于帕博利珠单抗单药治疗。
研究设计与方法
KEYVIBE-010是一项全球性的、随机的、双盲的3期研究，在205个地点进行。该研究招募了1402名年龄在12岁或以上的参与者，他们已经完全手术切除IIb、IIc、III或IV期皮肤黑色素瘤（根据AJCC第8版）。要求参与者在切除后没有转移性疾病。
随机分配比例为1:1，将患者分配接受共配制剂量的维波斯托利单抗（200 mg）和帕博利珠单抗（200 mg）或单独使用帕博利珠单抗（200 mg）。治疗每三周静脉注射一次，最多17个周期或直至复发或不可接受的毒性。主要终点是在意向治疗人群中定义的无复发生存期（RFS），即从随机化到首次记录局部、区域或远处复发或任何原因死亡的时间。试验的一个重要特点是当发生111个RFS事件时计划进行预设的非约束性无效分析，无效阈值设定为观察到的风险比（HR）为0.95。
疗效结果：令人失望的结果
2023年1月至2024年3月期间，试验进行了第一次中期分析。在中位随访4.2个月时，数据显示联合治疗无明显益处。共发生了119个RFS事件。值得注意的是，维波斯托利单抗-帕博利珠单抗组记录了67个事件（10%），而帕博利珠单抗单药治疗组仅记录了52个事件（7%）。
计算出联合治疗组与单药治疗组的RFS风险比为1.25（95% CI 0.9–1.8）。这一趋势指向联合治疗组的较差结果，这在意料之外，因为早期试验中看到了有希望的信号。由于HR未能达到0.95的无效阈值（即显著高于1.0），外部数据监测委员会建议立即终止研究。由于随访时间较短，两组的中位RFS均未达到，但事件率的差异足以确定联合治疗不太可能提供有意义的优势。
安全性和耐受性概况
除了缺乏疗效外，共配制疗法的安全性也带来了重大挑战。治疗相关不良事件（TRAEs）在维波斯托利单抗-帕博利珠单抗组中更为频繁且严重。3级或以上TRAEs包括肾上腺功能不全（2%）、肝炎（2%）以及各种皮疹（总计约3%）等，这些在联合治疗组中最突出。相比之下，帕博利珠单抗单药治疗组的高毒性发生率显著较低，仅有丙氨酸氨基转移酶升高（1%）这一项3级以上事件在超过五名参与者中报告。
严重TRAEs在联合治疗组中发生率为11%，而在单药治疗组中仅为4%。最令人担忧的是死亡事件：联合治疗组中有两名患者的死亡归因于免疫相关毒性（重症肌无力和心肌炎），而帕博利珠单抗组中有一名患者因肌炎死亡。这些发现强调了在强化免疫治疗方案时需要谨慎，因为额外的毒性并未转化为临床获益。
专家评论：分析TIGIT在辅助治疗中的失败
KEYVIBE-010的失败引发了关于TIGIT抑制在不同疾病状态下的生物学行为的重要问题。虽然TIGIT/PD-1组合在转移性环境中显示出一些活性，但辅助治疗环境——以微小残留病灶和不同的免疫景观为特征——可能对这种双重阻断不那么敏感。
一种可能性是，没有可见肿瘤负荷的患者的免疫微环境中不存在TIGIT阻断旨在逆转的T细胞耗竭水平。此外，联合治疗组中复发次数的数值增加（HR 1.25）令人关注。虽然这可能是短随访期内统计噪声的结果，但也需要深入探讨某些组合策略是否会无意中干扰PD-1单药治疗通常引发的强效抗肿瘤反应。
临床医生还应注意到免疫相关不良事件（irAEs）的显著负担。肾上腺功能不全和肝炎需要长期管理，并可能严重影响术后理论上“无癌”的患者的生活质量。在没有RFS补偿性获益的情况下，这些毒性的增加风险使得联合治疗目前在临床上无法接受。
结论
KEYVIBE-010研究为在黑色素瘤辅助治疗中使用共配制的维波斯托利单抗和帕博利珠单抗提供了明确但令人失望的答案。研究因无效而提前终止，提醒我们大规模3期试验验证早期阶段热情的必要性。目前，帕博利珠单抗单药治疗仍然是高危切除黑色素瘤的标准疗法，提供了疗效和可管理安全性的有利平衡。未来的研究需要集中于识别特定生物标志物，以预测哪些患者亚群实际上可能从TIGIT抑制或其他新组合中受益。
资助与ClinicalTrials.gov
本研究由默沙东公司（Merck & Co., Inc.）的子公司默沙东夏普与多梅（Merck Sharp & Dohme）资助。该试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT05665595。
参考文献
1. Dummer R, Guo J, Luke JJ, et al. Vibostolimab coformulated with pembrolizumab versus pembrolizumab alone as adjuvant therapy for high-risk stage IIB-IV melanoma (KEYVIBE-010): a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol. 2026 Feb 13:S1470-2045(25)00709-0.
2. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018;378(19):1789-1801.
3. Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2022;399(10336):1718-1729.
