亮点
• 标准的AJCC乳头状甲状腺癌（PTC）分类仅依赖临床参数，在死亡风险预测方面准确性有限。
• 这项涉及4746名患者的国际多中心研究表明，加入BRAFV600E和TERT启动子突变状态显著细化了风险分层和死亡预测。
• BRAFV600E和TERTp双突变在AJCC各阶段显著增加了死亡风险，尤其是在早期疾病中影响生存估计。
• 将遗传数据纳入AJCC提高了预后的精确性，可能指导更个性化的PTC患者临床管理。
研究背景
乳头状甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤，通常与良好的预后相关。然而，部分患者会出现疾病复发和癌症特异性死亡。美国癌症联合委员会（AJCC）分期系统在全球范围内用于风险分层，主要基于肿瘤大小、淋巴结受累、转移和患者年龄。尽管经过多次修订，最终形成第8版，但AJCC系统的预测准确性，特别是对于死亡率的预测，仍不理想，部分原因是忽略了肿瘤的分子特征。
分子肿瘤学的进步识别了BRAF（尤其是BRAFV600E）和TERT启动子（TERTp）在乳头状甲状腺癌中的反复突变。BRAFV600E突变驱动MAPK通路激活，而TERTp突变与端粒酶重新激活和侵袭性肿瘤行为有关。最近的数据表明，这些遗传改变与较差的预后相关，但将其整合到临床预后模型中的应用有限。
本研究通过将BRAF和TERTp突变状态整合到AJCC分期框架中，以改进乳头状甲状腺癌特异性死亡的风险评估，满足了未满足的临床需求。
研究设计
这项回顾性队列研究涵盖了来自亚洲、欧洲和美洲10个国家15个中心的4746名经组织学确诊的乳头状甲状腺癌患者，这些患者接受了手术治疗（全或半甲状腺切除术，伴或不伴颈部清扫）。患者数据时间跨度从1979年到2023年，代表了不同种族和成人及儿科人群（89名≤18岁的患者）。术后治疗统一包括放射碘消融和促甲状腺激素水平优化。
从手术或细胞学标本中分离出的基因组DNA在每个中心分析BRAFV600E和TERTp突变的存在情况。分期使用第7版和第8版的AJCC系统（AJCC7E和AJCC8E）重新评估。结果重点关注乳头状甲状腺癌特异性死亡率，以每1000人年的死亡率和危险比（HR）表示，比较了不同临床阶段的遗传定义亚组。
主要发现
该队列的中位年龄为48岁，女性占多数（76.1%），种族分布均衡（48.6%亚洲人，47.6%白人）。主要发现如下：
- AJCC7E分期：携带BRAFV600E和TERTp双突变的患者在所有AJCC阶段相比野生型对照组表现出显著增加的死亡风险。危险比在II期（HR 5.94，p=0.015）和III期（HR 4.04，p=0.00037）尤为显著，I期趋势较高但无统计学意义（HR 5.96，p=0.10）。TERTp突变单独存在时在IV期疾病中显著增加死亡风险（HR 3.57，p<0.0001）。
- AJCC8E分期：双突变的整合在I期（调整后的HR 10.30，p<0.0001）和II期（HR 3.95，p=0.00020）也显著增加了死亡率。III期显示出增加的趋势但未达到统计学意义（HR 1.77，p=0.072）。与AJCC7E不同，双突变在IV期疾病中并未增加死亡风险（HR 0.95，p=0.89），但TERTp突变单独存在时显著增加了死亡风险（HR 2.75，p=0.0049）。
- 野生型患者：没有BRAFV600E或TERTp突变的患者生存曲线较为平坦，特别是在AJCC7E的I-III期和AJCC8E的I-II期，强调了遗传野生型肿瘤的惰性特征。
这些数据强调了遗传谱型如何显著改变每个AJCC阶段内的死亡风险估计，特别是在以前被归类为低风险或中等风险的患者中显著提升风险。
专家评论
该研究通过系统验证将BRAF和TERT启动子突变与已建立的临床分期结合的预后价值，代表了乳头状甲状腺癌精准肿瘤学的关键一步。整合分子标志物解决了AJCC系统仅依赖临床参数的关键局限性，解释了具有相似临床分期的患者之间观察到的结果异质性。
双突变在早期疾病中的差异影响表明，分子因素可以揭示传统指标掩盖的侵袭性生物学特性。相反，TERTp突变在晚期疾病中与死亡风险增加相关，强调了其作为高风险遗传驱动因素的作用。
局限性包括回顾性设计和各中心突变检测方法的潜在差异。此外，双突变在AJCC8E的IV期死亡率中缺乏影响表明需要进一步完善分子风险模型，可能需要纳入额外的生物标志物或临床因素。尽管如此，该研究的大规模、种族多样化的国际队列增强了其普遍性。
这些发现与新兴指南一致，倡导在甲状腺癌预后中进行分子检测。临床采用可能使监测强度和治疗策略个性化，例如选择性使用辅助治疗或参与针对分子途径的临床试验。
结论
将BRAFV600E和TERT启动子突变状态纳入AJCC分类显著改善了乳头状甲状腺癌的死亡风险分层。这种对传统临床分期的遗传增强揭示了在其他方面有利的AJCC阶段内的高风险亚组，细化了预后并指导个性化管理。
未来前瞻性研究和整合额外的基因组和表观基因组标志物可能进一步优化风险分类系统。最终，结合分子和临床数据代表了肿瘤学分期的演变范式，有望提高预后和甲状腺癌的个体化护理。
资助和临床试验
本研究得到了多个国家的资助来源支持，包括美国国家老龄化研究所、NIH、美国癌症研究协会以及捷克共和国、葡萄牙、意大利、日本、哥伦比亚、波兰、印度尼西亚和韩国的政府卫生机构。
参考文献
Xing M, Lin S, Mathur A, 等. 遗传修饰的AJCC乳头状甲状腺癌分类：一项国际多中心回顾性队列研究。Lancet Oncol. 2025年10月；26(10):1382-1392。
