亮点
这项针对133名复发子宫内膜癌（EC）和宫颈癌（CC）患者的回顾性队列研究表明，免疫治疗响应率和生存结果在复发位置相对于先前放疗区域方面没有显著差异。完全响应率在各组之间从10%到44.4%不等，表明先前放疗不应排除这些患者群体中的免疫治疗考虑。
背景
子宫内膜癌和宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一，尤其是在复发性疾病情况下，具有较高的发病率和死亡率。复发妇科癌症的治疗是肿瘤学中最具挑战性的临床场景之一，通常需要涉及手术、放射治疗、化疗和越来越多的免疫治疗的多学科方法。
放射治疗在子宫内膜癌和宫颈癌的初始和辅助治疗中发挥着关键作用。对于宫颈癌，局部晚期疾病的根治性化放疗是标准治疗方法；而子宫内膜癌常接受辅助放疗以降低局部复发风险，特别是在高危组织类型中。然而，尽管进行了积极的初始治疗，仍有相当比例的患者出现疾病复发。
历史上，普遍的临床假设认为，先前照射区域内的复发肿瘤对后续系统治疗的敏感性会降低。这种信念尤其在化疗中根深蒂固，历史数据显示预处理区域的响应率较差。妇科肿瘤学家对原位复发的可治疗性产生了治疗上的悲观态度，常常仅将挽救治疗导向非原位复发的患者。
免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了妇科癌症治疗的格局。针对程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的药物在子宫内膜癌和宫颈癌中显示出显著疗效，导致监管批准并整合到标准治疗方案中。Pembrolizumab、dostarlimab和其他检查点抑制剂在微卫星不稳定性高（MSI-H）子宫内膜癌中表现出活性，并且最近在宫颈癌的联合治疗方案中也显示出活性。
然而，关于免疫治疗在先前照射区域内复发患者中的有效性仍存在重要的知识空白。先前放疗的免疫学后果——包括潜在的抗原释放和免疫调节——仍然复杂且可能矛盾。虽然放疗理论上可以通过肿瘤细胞死亡增强抗原呈递，但也可能诱导免疫抑制微环境或选择耐药克隆。
Chalif等人通过全面的回顾性分析，按放疗区域位置分层的免疫治疗结果，解决了这一重要的临床问题。
研究设计
该研究采用了一项回顾性、单中心队列设计，在一家主要的学术癌症中心进行。研究对象包括2017年至2023年期间接受基于免疫治疗的复发子宫内膜癌（EC）和宫颈癌（CC）患者，涵盖了妇科肿瘤学中检查点抑制剂可用的现代时代。
根据疾病复发与先前放疗区域的解剖关系，患者被系统地分为三组：第1组包括仅在先前照射区域内复发的患者；第2组包括在照射区域内和外均有复发的患者；第3组包括完全在先前照射区域外复发的患者。
研究评估了多个终点，包括完全响应率（CRR）、总体响应率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。无进展生存期定义为从免疫治疗开始到记录的疾病进展或任何原因死亡的时间。总生存期从初次癌症诊断到死亡计算。采用Kaplan-Meier生存分析方法估计生存分布，并在各组之间进行适当的统计比较。
免疫治疗方案包括各种基于检查点抑制剂的方法，反映了研究期间治疗景观的演变。这些方案包括单药免疫治疗、免疫治疗与化疗的联合使用以及免疫治疗与抗血管生成剂或其他靶向治疗的联合使用。
主要发现
患者在放疗区域类别中的分布
在74名子宫内膜癌患者中，复发位置的分布显示，12%（9名患者）在照射区域内复发，32%（24名患者）在照射区域内和外均有复发，55%（41名患者）在先前治疗区域外复发。这表明在子宫内膜癌中，非原位复发是最常见的模式，但原位和混合复发也占相当大的比例。
对于59名宫颈癌患者，模式有所不同，20%（12名患者）在照射区域内复发，44%（26名患者）有原位和非原位疾病，36%（21名患者）仅在治疗区域外复发。宫颈癌中较高的原位和混合复发比例可能反映了局部晚期疾病初次治疗时更频繁使用根治性放疗。
完全响应率
最引人注目的发现是完全响应率在两种癌症类型的放疗区域类别中表现出显著的一致性。
在子宫内膜癌患者中，照射区域内复发的完全响应率为44.4%，同时在原位和非原位复发的患者为20.8%，仅在治疗区域外复发的患者为25.6%（p = 0.58）。虽然在原位组中数值较高，但这些差异未达到统计显著性，表明无论放疗史如何，生物反应性相当。
宫颈癌患者在原位复发的完全响应率为16.7%，混合复发模式的患者为24%，非原位复发的患者为10%（p = 0.31）。再次，各组间未观察到统计显著性差异，最低的响应率出现在非原位复发组。
无进展生存期结果
无进展生存期数据揭示了各组之间的明显数值差异，但解释时需谨慎考虑回顾性分析中有限样本量的广泛置信区间。
对于子宫内膜癌，原位复发患者的中位PFS显著延长至86.5个月，而混合复发组为9.7个月，非原位复发组为6.8个月。尽管这些差异看起来很大，但由于研究的回顾性质和相对较小的样本量，需要谨慎解读这些数值趋势作为不同治疗效果的确切证据。
宫颈癌患者在原位复发的中位PFS为12.2个月，混合模式疾病为4.6个月，非原位复发为3.4个月。从原位到非原位复发的PFS逐渐下降，提示肿瘤行为或治疗反应性可能存在生物学差异。
统计考虑
所有比较中响应率和生存终点均无统计显著性（p > 0.05）是一个关键发现。该研究未被设计用于检测组间的小差异，且回顾性设计引入了可能影响观察结果的混杂因素。然而，发现的一致性——即原位复发并不预示免疫治疗响应较差——提供了临床上有意义的信号，值得前瞻性验证。
专家评论
这些发现挑战了一个长期以来影响复发妇科癌症治疗决策的临床假设。长期以来，人们认为先前照射的组织对化疗的敏感性会降低，这一观点在肿瘤学实践中根深蒂固，以至于许多医生会自动排除原位复发患者接受积极挽救治疗的考虑。
几种机制性考虑可以解释为什么免疫治疗与化疗不同，在照射区域内似乎保持疗效。辐射诱导的免疫原性细胞死亡可以释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），可能增强抗原呈递并促进免疫识别。此外，辐射可能通过影响基质细胞、血管内皮和免疫浸润来改变肿瘤微环境，创造有利于检查点抑制剂活性的条件。
远隔效应的概念——局部放疗可以诱导对未治疗肿瘤沉积物的全身免疫反应——为辐射和免疫治疗之间的潜在协同作用提供了理论支持。尽管远隔效应的临床相关性仍有争议，但本研究表明，先前的放疗暴露不会创造一个不利于有效免疫治疗的免疫敌对环境。
几个重要的局限性值得承认。回顾性单中心设计引入了选择偏差并限制了普适性。相对较小的队列规模，特别是在亚组中，限制了统计功效和估计的精确度。免疫治疗方案在研究期间发生了显著变化，引入了治疗暴露的异质性。此外，研究缺乏对响应评估的中央审查，且未系统报告PD-L1状态、微卫星不稳定性等预测生物标志物的信息。
在两种癌症类型的原位复发组中意外有利的结果值得进一步调查。潜在解释包括在治疗区域内复发的肿瘤的生物学差异、对辐射修饰肿瘤细胞的增强免疫识别，或仅仅是在小样本中的偶然性。
结论
这项回顾性队列研究提供了令人信服的证据，表明免疫治疗在复发子宫内膜癌和宫颈癌中，无论复发发生在先前放疗区域内部、部分内部还是外部，均表现出相当的疗效。各组之间完全响应率无统计显著性差异，表明先前的放疗暴露不应被视为复发性疾病患者基于免疫治疗的治疗的禁忌症。
这些发现具有重要的临床意义。以前被认为不适合积极挽救治疗的原位复发患者现在可能是基于免疫治疗的治疗方案的合适候选者。治疗决策应基于个体患者因素、肿瘤特征和既往治疗史，而不是仅仅根据复发位置与先前放疗区域的关系进行排除。
数据支持将原位复发患者纳入新型免疫治疗组合的临床试验，并调查辐射和免疫检查点抑制之间的潜在协同作用。未来需要更大样本量、标准化治疗方案和生物标志物整合的前瞻性研究，以最终确定这一重要患者群体的治疗建议。
随着免疫治疗继续改变妇科肿瘤学的治疗格局，了解其在所有临床场景中的作用——包括历史上具有挑战性的原位复发设置——变得越来越重要。这项研究代表了向基于证据的个性化治疗方法迈出的重要一步，优化所有复发子宫内膜癌和宫颈癌患者的治疗结果。
资助和披露
本研究作为一项单学术机构的回顾性分析进行。作者声明与本研究无关的利益冲突。未提供具体资金信息。
参考文献
1. Chalif J, Morton M, Gonzalez A, McLaughlin E, Fulton J, Sciuva J, Cohn DE, Cosgrove CM, Copeland LJ, Nagel CI, Backes F, O’Malley DM, Chambers LM. 评价复发子宫内膜癌和宫颈癌患者在放疗区域内的免疫治疗响应。Gynecologic Oncology. 2026;208:77-84. PMID: 41930528.
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