研究背景及疾病负担
急性髓系白血病 (AML) 是一种主要影响老年人的侵袭性血液系统恶性肿瘤，诊断中位年龄超过 65 岁。对于适合的患者，强化化疗 (IC) 仍然是标准治疗方案，但许多老年或合并症患者由于高毒性和耐受性差而被认为不适合接受 IC。历史上，不适合 IC 的患者预后较差，除了支持性治疗外几乎没有其他治疗选择。
靶向治疗的出现改变了 AML 的治疗模式，尤其是对于携带可操作基因组改变的老年患者。其中，异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 1 和 2 突变发生在约 20% 的 AML 病例中，并通过致癌代谢物的产生驱动白血病的发生。IDH 抑制剂，如针对 IDH1 突变的艾伏西布 (IVO) 和针对 IDH2 突变的恩西地平 (ENA)，已被批准用于这些突变的 AML，为一线和复发环境提供了新的选择。
一线双联疗法结合 BCL-2 抑制剂维奈克拉 (VEN) 和低甲基化药物 (HMAs) 如阿扎胞苷 (AZA) 或地西他滨 (DEC)，现已成为 IC 不适合的 AML 标准治疗，包括 IDH 突变亚组。同样，AZA 联合 IVO 已被批准用于 IDH1 突变型 AML。尽管有这些进展，单药或双联疗法往往无法实现持久缓解，许多患者会复发，这突显了对改进治疗策略的需求。
研究设计
本分析报告了 60 例新诊断且 IC 不适合的 IDH 突变型 AML 患者在单一机构使用一线三联疗法的情况。患者接受了 AZA + VEN + IVO（仅限 IDH1 突变患者）或口服 DEC + VEN 联合 IVO 或 ENA（取决于 IDH1 或 IDH2 突变状态），分别通过临床试验 NCT03471260 和 NCT04774393 进行。
这些方案结合了一种低甲基化药物、维奈克拉和适当的 IDH 抑制剂，假设它们可以通过利用不同的白血病发生机制协同诱导更深和更持久的缓解，同时在老年/合并症人群中保持耐受性。
主要评估终点包括复合完全缓解率 (CRc)、总体反应率 (ORR)、安全性概况、早期死亡率、总生存期 (OS) 和复发累积发生率。亚组分析重点关注治疗相关 AML (tsAML)，其预后较差，以及移植结果。
关键发现
三联疗法表现出良好的耐受性，仅有一例早期死亡（2%），发生在 60 天内，与涉及 VEN + HMA 或 AZA + IDH 抑制剂的双联疗法相当。不良事件未显著超出这些药物的预期概况。
疗效显著。复合完全缓解 (CRc) 率达到 92%（60 名患者中的 55 名），总体反应率为 95%（60 名患者中的 57 名）。这些反应率超过了类似人群历史上的双联疗法。
中位随访时间为 27.4 个月，中位总生存期尚未达到，表明具有持久的益处。2 年总生存率为 69%，2 年复发累积发生率仅为 24%，表明疾病控制时间较长。
治疗相关 AML 患者的预后较差：CRc 为 71%（17 名患者中的 12 名），2 年总生存率约为 34%，而无 tsAML 患者的 2 年总生存率为 84%。这符合继发性 AML 认识到的不良预后。
重要的是，32% 的患者继续进行异基因干细胞移植，这是一种潜在的治愈性治疗，51% 的患者在数据截止时仍在研究治疗中，反映了三联疗法的持久性和耐受性。
专家评论
这项研究表明，一线三联疗法结合低甲基化药物、维奈克拉和 IDH 抑制剂在 IC 不适合的 IDH 突变型 AML 中相比已批准的双联疗法具有更高的缓解率和生存结局。
从机制上讲，VEN 利用 AML 爆发细胞常见的 BCL-2 依赖性，HMAs 改变表观遗传调控以促进凋亡和分化，IDH 抑制剂纠正新发生的代谢失调。它们的组合可能通过靶向互补的致癌途径协同消除白血病克隆。
尽管前景广阔，但这些结果来自单一机构的单臂试验，需要谨慎解读。更大规模的随机试验正在或需要进行，以确认优效性、最佳序贯治疗和长期安全性特征。
此外，tsAML 患者较差的预后强调了这一亚组需要定制策略，可能包括早期移植或新型药物。
当前指南承认 VEN + HMA 和 AZA + IVO 是 IC 不适合的 AML 的一线选择，但三联疗法尚未成为标准。这项研究支持在临床试验中考虑三联疗法，并建议在确认证据后可能改变治疗范式。
结论
一线三联疗法结合低甲基化药物、维奈克拉和 IDH 抑制剂在 IC 不适合的 IDH 突变型 AML 患者中表现出令人鼓舞的疗效和安全性特征。高缓解率、持久生存和可控的毒性标志着相对于现有双联疗法的进步。
进一步的前瞻性随机研究对于将三联疗法确立为新的前线标准、定义患者选择标准和完善治疗算法至关重要，特别是对于 tsAML 等具有挑战性的亚组。这些发现突显了朝着高度个性化、机制驱动的 AML 治疗方向发展的持续演变，以改善脆弱患者的预后。
参考文献
1. DiNardo CD, Marvin-Peek J, Loghavi S, et al. Outcomes of Frontline Triplet Regimens With a Hypomethylating Agent, Venetoclax, and Isocitrate Dehydrogenase Inhibitor for Intensive Chemotherapy-Ineligible Patients With Isocitrate Dehydrogenase-Mutated AML. J Clin Oncol. 2025 Aug 20;43(24):2692-2699. doi:10.1200/JCO-25-00640.
2. DiNardo CD, et al. Ivosidenib or Enasidenib for IDH1 or IDH2-mutated AML. Blood. 2020;135(7):505-509.
3. DiNardo CD, et al. Venetoclax combined with hypomethylating agents in AML: Breakthrough in therapy for unfit patients. Leukemia. 2019;33(7):1724-1734.
4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Myeloid Leukemia. Version 3.2024.
