亮点
- ENRICH 2/3期随机试验比较了口服伊布替尼加利妥昔单抗与标准免疫化疗（R-CHOP或利妥昔单抗-苯达莫司汀）作为老年套细胞淋巴瘤（MCL）患者的一线治疗。
- 伊布替尼-利妥昔单抗显著延长了无进展生存期（PFS），总体风险降低31%。
- 对于最初指定接受R-CHOP的患者，风险降低63%，而在预先选择利妥昔单抗-苯达莫司汀的患者中未观察到显著优势。
- 两组的安全性相似，约67%对70%的患者经历了3级或更高级别的不良事件，支持了无化疗方法的耐受性。
研究背景
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，主要影响老年人。历史上，标准的一线治疗方案包括免疫化疗方案，如R-CHOP或利妥昔单抗-苯达莫司汀，这些方案结合了细胞毒性化疗和抗CD20单克隆抗体治疗。然而，这些方案可能伴有显著的毒性，限制了其在老年患者中的使用，而老年患者占MCL患者的大多数。
伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在复发/难治性MCL中通过干扰对淋巴瘤生存和增殖至关重要的B细胞受体信号通路显示出疗效。早期研究表明，伊布替尼与免疫化疗联合使用可增强无进展生存期，但尚未在初治老年患者中严格评估伊布替尼与利妥昔单抗联合使用的无化疗方案。这一未满足的需求促使了ENRICH试验的开展。
研究设计
ENRICH试验是一项在英国和北欧国家（瑞典、挪威、芬兰、丹麦）66个中心进行的随机、开放标签、2/3期优效性试验。纳入标准包括年龄60岁或以上、既往未治疗的套细胞淋巴瘤、Ann Arbor分期II-IV期和ECOG表现状态0-2的患者。
参与者以1:1的比例随机分配至：
- 对照组：利妥昔单抗加研究者选择的免疫化疗（R-CHOP或利妥昔单抗-苯达莫司汀）；
- 干预组：伊布替尼（560毫克口服每日一次）联合与研究者选择的免疫化疗方案匹配的利妥昔单抗（6-8个周期）。
诱导治疗后，两组的所有应答者均每8周接受一次维持利妥昔单抗治疗，持续2年。干预组患者继续服用伊布替尼直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要终点是无进展生存期（PFS），由研究者评估并根据随机化前的免疫化疗选择进行分层。次要终点包括总生存期、安全性和耐受性。
关键发现
2016年2月至2021年6月期间，共397名患者被纳入并随机分配：198名患者接受免疫化疗（53名R-CHOP，145名利妥昔单抗-苯达莫司汀），199名患者接受伊布替尼-利妥昔单抗。中位年龄为74岁，男性占多数（75%）。中位随访时间为47.9个月。
无进展生存期
研究显示，伊布替尼-利妥昔单抗相比标准免疫化疗在无进展生存期方面有统计学显著改善：
- 总体中位PFS：HR 0.69（95% CI：0.52-0.90），p=0.0034，表示进展或死亡风险降低31%。
- 对于预先分配到R-CHOP的患者，HR：0.37（0.22-0.62），表明干预组的风险降低63%。
- 对于预先分配到利妥昔单抗-苯达莫司汀的患者，HR为0.91（0.66-1.25），无显著PFS差异。
安全性概况
伊布替尼-利妥昔单抗组67%的患者和免疫化疗组70%的患者发生了3级或更高级别的不良事件，表明耐受性相当。详细的不良事件概况未披露，但提示无化疗方案的毒性可管理。
临床意义
ENRICH试验提供了令人信服的证据，证明无化疗方案伊布替尼联合利妥昔单抗可以改善未经治疗的老年套细胞淋巴瘤患者的无进展生存期，尤其是那些考虑接受R-CHOP的患者。这转化为一种潜在的新标准治疗方案，可以在不牺牲疗效的情况下最小化化疗相关的发病率。
专家评论
这些发现改变了老年MCL患者的管理方式，他们通常难以耐受强化免疫化疗。伊布替尼的靶向BTK抑制符合精准肿瘤学原则，减少系统性毒性的同时增强疾病控制。
局限性包括开放标签设计可能导致报告偏倚，以及主要来自北欧/英国的人群可能影响全球普适性。此外，缺乏种族数据限制了对潜在种族差异的理解。
机制上，伊布替尼干扰生存信号传导，而利妥昔单抗介导靶向B细胞耗竭；它们的协同作用可能是改善结果的原因。未来的研究应探索长期总生存期获益、生活质量指标和成本效益。
结论
ENRICH试验确立了伊布替尼加利妥昔单抗在延长老年套细胞淋巴瘤患者无进展生存期方面的优越性，尤其是在选择R-CHOP的患者中。这种无化疗方法提供了一种新的治疗范式，具有更佳的安全性，支持其作为一线治疗选择的采用。进一步的研究应评估持久性、长期结果和与新兴疗法的整合。
参考文献
Lewis DJ, Jerkeman M, Sorrell L, Wright D, Glimelius I, Poulsen CB, Pasanen A, Rawstron A, Wader KF, Morley N, Burton C, Davies AJ, Lagerlöf I, Dalal S, De Tute R, McNamara C, Crosbie N, Toldbod HE, Sanders J, Allgar V, Aroori S, Warner M, Scully C, Wainman B, Christensen JH, Riise J, Sonnevi K, Bishton MJ, Eyre TA, Rule S; ENRICH 研究人员. 伊布替尼和利妥昔单抗与免疫化疗在初治套细胞淋巴瘤患者中的对比（ENRICH）：一项随机、开放标签、2/3期优效性试验。Lancet. 2025年10月3日：S0140-6736(25)01432-1。doi: 10.1016/S0140-6736(25)01432-1。Epub提前出版。PMID: 41052510。
