要点
- 基线低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL）和高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL）水平会显著影响接受口服绝经激素治疗（Menopausal Hormone Therapy, MHT）女性的冠心病（Coronary Heart Disease, CHD）风险。
- 口服结合雌激素（conjugated equine estrogens, CEE）联合醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate, MPA）主要在血脂谱不理想的女性中增加CHD风险。
- 既往接受高脂血症治疗可减轻与MHT相关的CHD风险，支持在开始激素治疗前进行血脂管理。
- 血压、血糖、甘油三酯或代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）等心代谢因素并未显著改变MHT相关的CHD风险，提示血脂是关键分层标志。
背景
绝经激素治疗（MHT）仍是管理围绝经期症状和预防绝经后女性骨质疏松的重要手段。然而，其与心血管结局，尤其是冠心病（CHD）的关联，一直存在持续的临床争议。心代谢状态，特别是血脂谱，在心血管风险中发挥关键作用，但其对口服MHT心血管效应的影响仍需进一步阐明。理解这一关系对于优化绝经管理中的治疗获益并降低风险至关重要。核心内容
随机对照试验及二次分析的证据
关键性的妇女健康倡议（Women’s Health Initiative, WHI）试验及其后续分析，为评估接受MHT的绝经后女性中心代谢状态与心血管结局之间的相互作用提供了高质量证据。Rossouw等（2026）的里程碑式研究对两项随机、安慰剂对照试验进行了二次分析，涉及50～79岁女性中单用结合雌激素（CEE）以及CEE联合MPA的方案。- 研究人群与干预：CEE单药试验纳入10,739例子宫切除后的女性，CEE+MPA试验纳入16,608例子宫完整的女性。受试者被随机分配至MHT组（CEE 0.625毫克/日单药，或联合MPA 2.5毫克/日）或安慰剂组。
- 主要结局：冠心病（CHD）发生率，定义为非致死性心肌梗死或CHD死亡。
- 心代谢状态评估：基线血脂谱（LDL、HDL胆固醇、LDL/HDL比值）、血压、血糖、甘油三酯以及代谢综合征（MetS）存在情况。
主要发现
- 血脂谱的影响：对于已接受高脂血症治疗者，或未经治疗但血脂良好的参与者，MHT并未增加CHD风险。然而，在血脂不良者中，尤其是LDL胆固醇升高者，CHD风险明显增加。例如，在CEE+MPA试验中，未经治疗且LDL≥190 mg/dL的女性CHD风险增加超过2倍（HR 2.77；95% CI，1.42～5.40；P-trend=0.002）。
- LDL/HDL比值：较高的LDL/HDL胆固醇比值与MHT下CHD风险升高呈正相关。与比值<2.5相比，比值≥4时的风险比最高可达1.76（95% CI，1.08～2.88；P-trend=0.008）。
- HDL胆固醇：较高的HDL胆固醇水平（≥60 mg/dL）与CEE治疗下较低的CHD风险相关，相较于较低HDL水平（<50 mg/dL）（趋势检验P=0.02）。
- 年龄组一致性：与血脂异常相关的CHD风险增加模式在不同年龄分层（50～59岁、60～69岁和70～79岁）中保持一致。
- 其他心代谢因素：血压、血糖、甘油三酯和MetS并未显著改变MHT所致CHD风险。
- 既往高脂血症治疗的影响：既往接受过高脂血症治疗的女性在MHT下未见CHD风险增加，强调了血脂管理的保护作用。
其他支持性证据
较早的随机试验和Meta分析也支持口服MHT具有更为细致的心血管风险谱。WHI的主要结果最初提示CEE+MPA会增加心血管风险，但亚组分析显示，对于年轻或近期绝经且心代谢状况良好的女性，可能存在获益或中性效应（WHI 2020）。此外，代谢组学分析（Lu等，2020）记录了单用CEE与CEE+MPA对与CHD相关代谢通路的不同影响，支持了临床试验结果。血压与MHT
来自WHI及其他试验的二次分析提示，在合并高血压的女性中，口服CEE和CEE+MPA可使收缩压轻度但具有统计学意义地升高，但并未增加降压药使用，也未明显改变心血管风险（Mueller等，2023）。经皮给药途径在高血压女性中可能具有更安全的风险谱（French Society of Hypertension Group，2019）。其他心代谢因素的影响
针对中心性肥胖和胰岛素抵抗的研究显示，其对认知功能和代谢健康具有不利影响，但并未显著改变与MHT相关的CHD风险（KEEPS-Cog，2026；DMPA users study，2018）。基线阿司匹林和他汀类药物使用也未显著改变MHT相关的血栓风险（Women’s Health Initiative，2026）。专家评述
来自大型随机对照试验及其二次分析的结果，凸显了绝经激素治疗中心血管风险分层的复杂性。该证据挑战了传统的一刀切模式，支持依据心代谢评估，尤其是血脂谱，制定个体化治疗决策。 从机制上看，雌激素可调节肝脏脂蛋白代谢，影响LDL和HDL胆固醇；然而，MPA等孕激素可能抵消有利的血脂变化，并可能增加促血栓性。CEE+MPA在LDL较高或LDL/HDL比值不良患者中显示CHD风险升高，可能反映了激素暴露下动脉粥样硬化过程被放大。相反，既往接受高脂血症治疗似乎具有保护作用，提示联合降脂治疗可有效减轻风险。 当前指南越来越强调MHT处方的个体化，重点考虑启动时机（绝经后10年内）、患者基线心血管风险，以及激素制剂和给药途径的选择。血压、血糖、甘油三酯和MetS对CHD风险的修饰作用较小，提示在此背景下血脂是最关键、且可干预的风险因素。 局限性包括：现有证据中口服CEE和MPA占主导，关于其他雌激素制剂、给药途径（如经皮）以及新型孕激素的数据较少。此外，与当代临床队列相比，历史性试验人群在背景他汀使用和心血管预防策略方面可能存在差异。结论
证据充分表明，心代谢状态，尤其是血脂谱，会显著影响口服绝经激素治疗的心血管安全性。LDL胆固醇升高和不良的LDL/HDL比值与接受CEE+MPA女性的CHD风险增加相关，而较低的HDL胆固醇水平提示单用CEE时风险更高。既往高脂血症治疗可减轻这一风险，凸显了在MHT开始前及治疗期间进行血脂管理的价值。 临床医生应将全面血脂评估纳入MHT启动决策，并进行长期动态监测。未来研究应探索考虑血脂介导心血管风险的个体化MHT方案，并评估替代性雌激素和孕激素制剂及不同给药途径。参考文献
- Rossouw JE, Aragaki AK, Manson JE, et al. Influence of Cardiometabolic Status on Cardiovascular Effects of Oral Menopausal Hormone Therapy. Obstet Gynecol. 2026;148(5):e307-e317. PMID: 42492078.
- The Women’s Health Initiative Steering Committee. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333.
- Lu X, Hazen SL, Connelly MA, et al. Metabolomic Effects of Hormone Therapy and Associations With Coronary Heart Disease Among Postmenopausal Women. Circ Genom Precis Med. 2020;13(6):e002977. PMID: 33141616.
- Mueller M, et al. The association of hormone therapy with blood pressure control in postmenopausal women with hypertension: a secondary analysis of the Women’s Health Initiative clinical trials. Menopause. 2023;30(1):28-36. PMID: 36256926.
- The French Society of Hypertension Group. Hypertension and menopausal hormone therapy. Presse Med. 2019;48(11 Pt 1):1295-1300. PMID: 31735524.
- Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-333.
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