引言
近年来，HER2 阳性转移性乳腺癌 (HER2+ mBC) 的管理经历了显著的发展，主要得益于改善生存结果的靶向疗法的开发。传统上，曲妥珠单抗艾美坦辛 (T-DM1) 在二线治疗中占据重要地位，而新的药物如曲妥珠单抗德鲁替康 (T-DXd) 和图卡替尼扩展了治疗选择，特别是在后续线治疗中。尽管临床试验结果令人鼓舞，但现实世界证据 (RWE) 对验证这些发现具有重要意义，有助于指导临床医生优化治疗顺序和安全管理。
研究背景和理由
HER2 靶向疗法显著改善了预后；然而，疾病进展和耐药性仍然是挑战。最近利用法国国家健康数据系统模拟两项 III 期试验提供了宝贵的见解，说明这些药物在常规临床实践中的表现。具体而言，评估了 T-DXd 与 T-DM1 在二线治疗中的比较效果以及 T-DXd 与图卡替尼在三线治疗中的比较效果，重点关注具有临床意义的终点，如治疗持续时间、总生存率和安全性概况。
方法
本研究采用了目标试验模拟设计，这是一种在观察性数据集中模拟随机对照试验的方法，以减少偏倚。数据从法国国家健康数据系统中提取，涵盖 2020 年 9 月至 2023 年 9 月接受治疗的患者，并随访至 2024 年 4 月。如果患者接受了 HER2+ mBC 的二线或三线治疗，则将其纳入研究。使用逆概率治疗加权法模拟治疗分配，以平衡基线特征。
疗效结局包括治疗中断时间 (TTD) 和总生存期 (OS)，而安全性通过特定原因住院情况评估，重点关注间质性肺病 (ILD) 和心脏毒性等不良事件。
关键发现
在二线治疗中，涉及 2,931 名患者，T-DXd 显示出显著更长的 TTD（中位数 14.1 个月对 T-DM1 的 6.5 个月）和优越的 OS，中位数未达到，而 T-DM1 的中位数为 14.1 个月（加权风险比，wHR，TTD 为 0.46，OS 为 0.66）。值得注意的是，T-DXd 组的 ILD 病例更为频繁，突显了安全性问题。
对于三线分析（n = 2,391），接受 T-DXd 治疗的患者显示出更长的 TTD（中位数 11.8 个月对图卡替尼的 5.8 个月）和改善的 OS（中位数 31.7 个月对 26.6 个月），危险比表明一致的获益（wHR，TTD 为 0.60，OS 为 0.79）。有趣的是，T-DXd 似乎对心脏不良事件有保护作用，但与呼吸系统并发症增加有关，这与其已知的毒性谱一致。
讨论
研究结果支持 T-DXd 在二线和三线治疗设置中相比现有标准的优越疗效，与 III 期试验数据一致。更长的 TTD 和 OS 反映了其强大的抗肿瘤活性，可能由其作为拓扑异构酶 I 抑制剂与抗 HER2 抗体偶联的机制介导。
然而，安全性考虑仍然至关重要，特别是 ILD 和呼吸系统不良事件的更高发生率。这些风险需要密切监测和早期管理，以优化患者结局。
此外，现实世界证据证实了 T-DXd 超出临床试验人群的益处，包括老年患者和通常在试验中代表性不足的合并症患者。
局限性和未来方向
虽然模拟方法减少了观察性研究中的一些固有偏倚，但无法完全消除残余混杂因素。研究依赖行政数据也可能限制详细的临床见解，如肿瘤负荷和精确的不良事件分级。未来的前瞻性研究和更长时间的随访对于确认这些发现并探索生活质量结局至关重要。
结论
这项现实世界分析强调了曲妥珠单抗德鲁替康在 HER2 阳性转移性乳腺癌的相应治疗线中优于曲妥珠单抗艾美坦辛和图卡替尼的有效性提升。结果强化了当前的治疗指南，为临床医生提供了经过验证的证据，以指导决策，平衡疗效和安全性考虑。
本研究未获得资金支持，且未声明任何利益冲突。随着新药物的出现和治疗策略的演变，持续的现实世界研究将对于完善 HER2+ mBC 管理方案至关重要，最终改善患者结局。
