生物差异：为什么性别在前驱期阿尔茨海默病中很重要
长期以来，女性更容易受到阿尔茨海默病（AD）的影响这一流行病学观察一直是深入研究的主题。尽管女性寿命较长曾被认为是主要原因，但新证据表明，性别特异性的生物途径显著影响AD病理的发展。Coughlan等人最近发表在《JAMA神经病学》（2026年）的一项关键研究为此现象提供了重要见解，表明β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau——AD的两大标志性蛋白——之间的关系在女性与男性之间存在根本性差异。理解这些差异不仅仅是一项学术练习；对于提高诊断的准确性以及新兴抗淀粉样蛋白和抗tau疗法的有效性而言，这是临床上的必要之举。
研究目的和方法
该研究的主要目标是调查性别和聚集的Aβ是否协同预测血浆磷酸化tau 217（p-tau217）水平，p-tau217是早期AD的高度敏感生物标志物。此外，研究人员还调查了这些p-tau217水平是否作为女性比男性更强有力地预测tau聚集（通过正电子发射断层扫描[PET]测量）和随后的认知衰退的指标。这一点特别相关，因为p-tau217越来越多地被临床用于AD病理的主要筛查工具。
研究人员进行了一项稳健的纵向分析，利用了2024年9月至2025年10月期间从五个主要观察性和临床试验队列收集的数据：抗淀粉样蛋白治疗无症状阿尔茨海默病/淀粉样风险和神经退行性变的纵向评估（A4/LEARN）队列、哈佛老化脑研究（HABS）、威斯康星州阿尔茨海默病预防登记（WRAP）、前驱期阿尔茨海默病的实验或新型治疗方法评估（PREVENT-AD）以及阿尔茨海默病神经成像计划（ADNI）。
研究共纳入1,292名参与者（63.6%为女性），平均年龄为70.6岁。所有参与者在基线时均认知功能正常，并接受了多次tau PET成像和血浆p-tau217检测。使用前驱期阿尔茨海默病认知复合评分（PACC）跟踪认知表现，平均随访时间为4.6年，而tau PET评估的平均随访时间为3.6年。
主要发现：性别和淀粉样蛋白对P-Tau217的协同效应
分析结果显示，p-tau分泌存在显著的性别与淀粉样蛋白相互作用。在较高的聚集Aβ水平（以Centiloids测量）下，女性的基线血浆p-tau217水平显著高于同龄男性（β, -0.21 [95% CI, -0.37至-0.05], P = .009）。在A4/LEARN队列中观察到了最强的交互效应。这表明，在相同的淀粉样斑块负担下，女性大脑更可能触发tau的磷酸化和分泌进入血液，标志着更早且更具侵略性的病理反应。
横断面和纵向Tau PET相互作用
研究进一步调查了这些血浆p-tau217水平与大脑中不溶性tau缠结实际沉积的相关性。结果表明，p-tau217水平在女性多个脑区与tau PET信号的相关性更强：
1. 横断面相互作用：在基线时，多个队列（包括HABS、A4/LEARN、WRAP和PREVENT-AD）中发现了显著的性别×p-tau217相互作用。在这些区域，女性在相同的p-tau217水平下表现出更高的tau PET沉积。
2. 纵向相互作用：在较高的p-tau217水平下，女性在所有五个队列中的tau积累率显著更快。具体来说，在A4/LEARN队列中有4个区域、ADNI和WRAP队列各有5个区域、HABS和PREVENT-AD队列各有2个区域的纵向相互作用显著。这些发现表明，一旦tau分泌过程开始，tau缠结在女性大脑中的扩散速度更快。
对认知衰退的影响
研究人员还检查了这些病理差异的功能后果。使用PACC评分的二次分析显示，基线p-tau217水平较高的女性比男性表现出显著更快的认知衰退率。这种相互作用在WRAP和ADNI队列中尤为明显。数据表明，原本可以保护早期病理个体的生理缓冲或认知储备在女性中由于tau缠结的加速积累而更快地被耗尽，而tau缠结与神经元死亡的关系更为密切。
机制见解和生物学合理性
这些发现增加了越来越多的证据，表明女性对Aβ的tau反应存在差异，这种差异可能在p-tau分泌点出现。几种生物学机制可能解释这种差异：
1. 内分泌影响：更年期过渡涉及17β-雌二醇的急剧下降，后者具有神经保护作用。雌激素已知可以调节tau磷酸化并促进蛋白质聚集体的清除。其损失可能导致大脑对淀粉样蛋白诱导的tau病变更加脆弱。
2. 遗传因素：MAPT基因和其他调控基因可能受到性别特异性表观遗传调控。此外，逃避免疫失活的X染色体上的基因可能有助于女性观察到的更高蛋白负担。
3. 天然免疫：性别差异在小胶质细胞激活和神经炎症中可能发挥作用。如果女性小胶质细胞对淀粉样斑块的反应更强烈，它们可能会无意中促进tau病理通过细胞外空间的播种和传播。
对诊断和治疗的临床意义
这些发现对前驱期阿尔茨海默病的管理具有直接意义：
1. 完善生物标志物阈值：临床界可能需要考虑p-tau217的性别特异性临界值。在男性中表示中等风险的数值可能在女性中表示快速进展的高风险。
2. 临床试验中的精准分层：招募和分层参与抗tau疗法临床试验时应考虑这些性别差异。女性在tau病理广泛传播之前可能有一个更窄的干预窗口。
3. 患者咨询：临床医生可以利用这些数据为表现出前驱期淀粉样蛋白阳性的患者提供更个性化的风险评估。
结论
Coughlan等人的研究表明，女性表现出更高的p-tau217水平和更快的tau PET积累，为阿尔茨海默病中观察到的性别差异提供了令人信服的生物学解释。通过证明女性对β-淀粉样蛋白的反应表现出更高的p-tau217水平和更快的tau PET积累，这项研究将焦点从简单的寿命转移到性别特异性的病理轨迹。解决这些生物学差异对于开发能够有效延缓男女阿尔茨海默病进展的精准医学策略至关重要。
资助和临床试验注册
本研究由美国国家卫生研究院、阿尔茨海默病协会及各种慈善基金会支持。数据来自A4研究（NCT02008357）和阿尔茨海默病神经成像计划（ADNI；NCT00106639）。
参考文献
Coughlan GT, Ourry V, Townsend D, et al. 性别差异在P-Tau217、Tau聚集和认知衰退中的作用. JAMA Neurol. 2026 Feb 16:e255670. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.5670.
