亮点
Celcuity宣布了针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的gedatolisib（泛PI3K/mTORC1/2抑制剂）III期VIKTORIA-1试验的阳性结果。该药物在CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗后进展的患者中显著延长了无进展生存期（PFS），并提高了PIK3CA野生型（WT）亚组的客观缓解率。基于这些发现，已启动新药申请（NDA）滚动提交。
研究背景
激素受体阳性（HR+）、HER2阴性的晚期乳腺癌（ABC）是全球乳腺癌的一个重要亚型，具有较高的发病率和死亡率。尽管联合内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂或氟维司群）的CDK4/6抑制剂取得了进展，但疾病最终会进展，突显了对有效后续治疗的未满足需求。PI3K/AKT/mTOR通路的改变导致内分泌抵抗和癌症进展；然而，已批准的PI3K抑制剂主要针对PIK3CA突变肿瘤，为PIK3CA野生型患者提供的选择有限。
研究设计
Celcuity正在进行的III期VIKTORIA-1临床试验评估了gedatolisib——一种新型口服、广谱小分子抑制剂，靶向PI3K同工型和mTOR复合物1和2。该研究纳入了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者在接受CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展。患者被随机分配接受gedatolisib、帕博西尼（CDK4/6抑制剂）和氟维司群的三联组合，或gedatolisib加氟维司群的双联组合，与活性对照组进行比较。
主要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。亚组分析特别评估了PIK3CA野生型（WT）患者的疗效，这是一个具有大量未满足治疗需求的人群。
关键发现
在PIK3CA WT患者中，gedatolisib加帕博西尼和氟维司群的三联组合显著降低了疾病进展或死亡的风险，相比活性对照组降低了76%（风险比[HR]=0.24；95%置信区间[CI]：0.17–0.35；p < 0.0001）。中位PFS达到9.3个月，而对照组为2.0个月，代表了临床上有意义的7.3个月延长。ORR为31.5%，中位DOR为17.5个月。
gedatolisib加氟维司群的双联组合也表现出强大的疗效，相比活性对照组降低了67%的疾病进展或死亡风险（HR=0.33；95% CI：0.24–0.48；p < 0.0001）。中位PFS为7.4个月，而对照组为2.0个月，相当于5.4个月的改善。该组的ORR为28.3%，中位DOR为12.0个月，而对照组的响应者不足，无法准确估计DOR。
这些结果强调了gedatolisib作为第一个在CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-/PIK3CA WT患者中实现显著临床获益的PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂的潜力，这是一个治疗选择有限的挑战性人群。
关于安全性，没有报告新的安全信号。耐受性特征符合PI3K/mTOR通路抑制的预期，支持在该患者群体中与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂联合使用的可行性。
专家评论
这些III期结果使gedatolisib成为在重度预处理的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的一种有前景的治疗进展，特别是针对经常被排除或未得到充分服务的PIK3CA WT亚组。PFS和响应持久性的显著提升为标准治疗CDK4/6抑制剂加内分泌治疗进展后的长期疾病控制提供了希望。
然而，需要在更大的人群中进行更长时间的随访，以明确总体生存影响和长期安全性。验证预测响应的生物标志物也将至关重要，以优化患者选择。Celcuity的滚动NDA提交可能加速监管审查，如果获得批准，将满足一个重要的未满足需求。
结论
Celcuity的广谱PI3K/mTORC1/2抑制剂gedatolisib在III期VIKTORIA-1研究中，在之前接受过CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌且PIK3CA野生型肿瘤患者中显示出令人信服的疗效和可管理的安全性。三联和双联方案均显著改善了无进展生存期和缓解率，优于活性对照组。这些结果为这一难以治疗的亚组提供了一种新的治疗选择，并支持正在进行的新药申请过程。
这些发现强调了在PIK3CA突变之外广泛靶向PI3K/AKT/mTOR通路的重要性，可能重塑内分泌治疗抵抗的晚期乳腺癌的治疗范式。
资金来源和ClinicalTrials.gov
VIKTORIA-1试验由Celcuity赞助。临床试验注册详情尚未在公共新闻稿中公布。建议进一步查询官方试验注册库和Celcuity披露信息，以获取全面的试验信息。
参考文献
Celcuity新闻稿. Celcuity更新III期VIKTORIA-1试验中PIK3CA突变队列的状态，并发布Ib期临床试验的额外数据分析. 2025年10月18日. 可在：https://ir.celcuity.com/press-releases/
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