亮点
– 在FINEARTS-HF（n=6001；EF≥40%）中，中位随访32个月期间共发生1013例死亡（16.9%），其中49.6%被判定为心血管死亡，而心血管死亡中有42.8%为猝死。
– 基线EF<50%的患者整体和心血管死亡率较高，主要由过量的猝死驱动；不同EF组间的心力衰竭死亡率相似。
– 随机分配至非奈酮组并未显著影响各EF类别中的全因或特定原因死亡率；该分析可能未达到检测死亡终点的统计功效。
背景与疾病负担
保留射血分数（HFpEF）或轻度降低射血分数（HFmrEF）的心力衰竭患者在心力衰竭人群中占比逐渐增加，尤其是在合并多种疾病的老年人群中。这些综合征在病理生理学和预后方面具有异质性，且与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）不同，直到最近才有关于减少死亡率的治疗证据。了解死亡模式在EF谱中的变化对于风险分层、调整治疗策略（包括考虑使用装置）以及设计针对特定致命事件如猝死的未来试验具有重要的临床意义。
研究设计
概述
本报告是对FINEARTS-HF随机临床试验（ClinicalTrials.gov NCT04435626）的一项预先指定的次要分析。FINEARTS-HF纳入了6001名有症状的心力衰竭和左室射血分数（LVEF）≥40%的患者，随机分配至口服非甾体盐皮质激素受体拮抗剂非奈酮组或安慰剂组。试验的中位随访时间为32个月（IQR 23–36）。
目标与终点
预先指定的分析评估了基线EF类别（<50%，≥50–<60%，和≥60%）中的中心判定死亡模式，并调查了随机分配至非奈酮是否修改了特定原因死亡率，使用Cox比例风险模型进行分析。
关键发现
总体死亡率和判定模式
在6001名试验参与者中，1013人（16.9%）在随访期间死亡（死亡者中位年龄76岁，IQR 69–82；男性58.6%）。临床终点委员会将死亡原因判定为心血管死亡502例（49.6%），非心血管死亡368例（36.3%），无法确定143例（14.1%）。
在502例心血管死亡中：
– 猝死：215例（42.8%）
– 心力衰竭死亡：163例（32.4%）
– 脑卒中：48例（9.6%）
– 心肌梗死：25例（5.0%）
– 其他心血管原因：51例（10.2%）
这些分布表明，在EF≥40%的人群中，猝死是心血管死亡的最大单一类别。
按EF类别变化
分析显示，基线EF<50%的参与者的全因死亡率、心血管死亡率和猝死比例高于EF≥50%的参与者。相比之下，归因于进展性心力衰竭的死亡比例在不同EF组中相对稳定。无论EF类别如何，由于心肌梗死、脑卒中和其他特定心血管原因导致的死亡均较少。
实际上，EF<50%的HFmrEF/HFpEF谱系患者承担了不成比例的猝死负担，这表明随着EF下降，死亡模式向HFrEF转变。
Figure 1. Adjudicated Mode of Death According to Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF).
CV indicates cardiovascular; p-y, patient-year.
Figure 2. Variation in Incidence of Adjudicated Mode of Death by Continuous Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF), N-Terminal Pro–Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP), Age, and Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR).
SI conversion factor: To convert NT-proBNP to nanograms per liter, multiply by 1. CV indicates cardiovascular.
Figure 3. Effect of Finerenone Compared With Placebo on Cause-Specific Mortality.
CV indicates cardiovascular.
非奈酮对死亡率的影响
在任何EF类别中，随机分配至非奈酮组并未显著降低全因死亡率或任何特定原因死亡率终点。作者指出，该试验（及这项预先指定的次要分析）可能缺乏检测对死亡率的适度治疗效果的统计功效，特别是特定原因死亡。
专家评论与解读
临床意义
这些发现加深了我们对EF≥40%的有症状心力衰竭患者中EF谱的风险理解。猝死的主导地位——尤其是EF<50%的患者——有几个重要含义：
– 风险分层：EF仍然是表型和风险的有用标志。EF 40–49%的HFmrEF患者相对于EF较高的患者可能具有更高的心律失常风险，需要更密切地监测心律失常和缺血。
– 预防策略：HFrEF中的猝死预防部分依赖于指南指导的药物治疗（GDMT）和植入式心脏复律除颤器（ICD），当EF降至阈值以下时。然而，目前没有随机数据支持在HFmrEF或HFpEF中常规植入ICD，且在EF≥40%的患者中使用装置的临床益处尚未得到证实。这些数据支持重新关注识别HFmrEF人群中的高危亚组（生物标志物、影像学、心律失常负担）以进行靶向干预。
– 治疗开发与试验：旨在减少HFpEF/HFmrEF死亡率的试验应考虑模式特异性终点和按EF分层。如果猝死是低EF组的主要模式，则应优先考虑具有抗心律失常或抗重构作用的干预措施。
与先前试验的比较
在HFpEF/HFmrEF的先前试验中，对死亡率的影响存在差异。例如，PARAGON-HF（沙库必曲/缬沙坦）和EMPEROR-Preserved（恩格列净）减少了心力衰竭住院率，但对死亡率的影响不一，且这些试验中受益往往集中在较低的EF范围内。历史试验如TOPCAT（螺内酯）并未在整个广泛的HFpEF人群中显示出一致的死亡率降低。FINEARTS-HF的死亡率分析与这一模式相符，即在非降低EF谱中的较低EF与更高的心血管风险相关，并可能导致治疗反应的异质性。
机制考虑
HFpEF/HFmrEF中的猝死可能是多种因素共同作用的结果：基础缺血性心脏病、电重构、心肌纤维化、自主神经功能障碍以及共病（如慢性肺病、糖尿病、肾病）。心律失常性猝死与非心律失常性猝死的相对贡献通常难以在尸检或有限数据中进行判定，这使得规划针对性预防措施变得复杂。
局限性
– 次要分析：尽管预先指定，这些是主要针对复合心血管结局而非特定原因死亡率的随机试验的次要分析。对治疗效果的阴性发现应谨慎解释。
– 事件数量与统计功效：特定原因死亡（尤其是心肌梗死和脑卒中）的数量较少，限制了效应估计的精确性和亚组推断。
– 判定挑战：死亡原因判定依赖于可用的临床信息，可能误判猝死与非猝死事件，特别是在院外环境中。
– 推广性：试验入组标准和背景治疗可能与常规实践不同；参与者的特征（年龄、共病）可能影响推广到其他人群的效果。
结论与临床启示
FINEARTS-HF判定的死亡率分析表明，在有症状的心力衰竭且EF≥40%的患者中，心血管死亡约占总死亡的一半，主要由猝死驱动，尤其是基线EF<50%时。心力衰竭死亡在不同EF组中分布较为均匀。非奈酮在该分析中未能显著减少特定原因死亡率，但试验未优化以检测轻微的死亡率效果。
临床医生应认识到，EFmrEF（或接近EF≥40%谱系低端的患者）可能存在较高的心律失常风险，应考虑个体化评估缺血、心律失常监测以及优化减少整体心血管风险的治疗。研究重点包括：完善风险模型以识别HFmrEF/HFpEF中猝死风险最高的患者，研究在明确定义的高危亚组中使用抗心律失常或装置策略，以及进行具有模式特异性死亡率终点的充分统计功效的试验。
资金来源与clinicaltrials.gov
FINEARTS-HF试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT04435626）。原试验的资金和披露信息报告在主要出版物（Desai等，JAMA Cardiology 2025）中。
参考文献
1. Desai AS, Jhund PS, Vaduganathan M, et al. Mode of Death in Patients With Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction: The FINEARTS-HF Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025 Jul 1;10(7):678-685. doi:10.1001/jamacardio.2025.0860 .2. Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381:1609–1620. (PARAGON-HF)
3. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021;385:1451–1461. (EMPEROR-Preserved)
4. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2014;370:1383–1392. (TOPCAT)
5. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure. Circulation. 2022;145:e895–e1032.
注：寻求更多关于试验方法、亚组定义和预先指定统计计划的读者应查阅Desai等（2025）在JAMA Cardiology上的主要出版物。
