亮点
– 单剂量和多剂量EuTCV（Vi-CRM197）在9-12个月大的婴儿接种后28天的免疫学效果不劣于Typhbar TCV。
– 在婴儿按方案分析组中，单剂量EuTCV的血清转换率为100%，多剂量EuTCV为99.6%，而Typhbar TCV为98.0%；差异达到了预设的非劣效性标准。
– 欧洲TCV（EuTCV）各配方与Typhbar TCV在婴儿、儿童和成人中的安全性和反应原性相似；不良事件主要为轻度或中度，未报告疫苗相关的严重不良事件。
背景：伤寒负担及对结合疫苗的需求
伤寒热由沙门氏菌肠炎血清型伤寒引起，在许多低收入和中等收入国家（LMICs）仍然是一个重大的公共卫生问题。改进的水、卫生、诊断和抗生素等控制措施是必要的，但不足以消除疾病负担，尤其是在儿童中。世界卫生组织推荐在流行地区使用伤寒结合疫苗（TCVs），包括常规免疫接种婴儿和较大儿童及青少年的补充活动。扩大对负担得起、有效且适合项目实施的疫苗制剂（包括多剂量瓶装以方便大规模活动）的获取是一个优先事项。
研究设计
这项多中心、观察者盲法、随机3期非劣效性试验在肯尼亚和塞内加尔的多个地点进行，评估了EuTCV Vi-CRM197（单剂量和多剂量瓶装制剂）与Typhbar TCV的效果。招募了6个月至45岁且无既往伤寒感染或接种史的健康参与者，分为四个年龄组：队列1（18-45岁）、队列2（2-<18岁）、队列3（9-12个月）和队列4（6-12-<24个月）。各队列的随机化比例不同（大多数队列为10:10:1，队列3使用12:5:5），多剂量组的参与者还被随机分配到三个批次以评估批次一致性。
所有参与者均接受一次0.5 mL肌肉注射的疫苗接种。队列3（9-12个月）的婴儿在适用情况下与黄热病和麻疹-风疹疫苗联合接种。除疫苗管理员和药剂师外，参与者和临床工作人员均保持盲法。主要终点是安全性（所有有可用安全数据的接种参与者）和免疫原性，后者通过接种后28天的血清转换（抗Vi IgG≥4倍升高）来衡量。在队列3（9-12个月）的按方案分析人群中，预设的非劣效性边界为血清转换率差异-10%。试验注册：PACTR202112680671189。
主要发现
入组和分析人群
2022年5月3日至2023年6月21日，共筛选了4,149名个体，其中3,219人被随机分配到单剂量EuTCV（n=1,266）、多剂量EuTCV（n=1,630）或Typhbar TCV（n=323）。68名参与者在接种后退出或失访，但所有接种参与者均纳入安全性分析。
免疫原性——婴儿组（队列3，主要非劣效性分析）
按方案分析的婴儿组（9-12个月）是预设的非劣效性测试人群。接种后28天的血清转换率如下：
- 单剂量EuTCV：197/197 = 100.0%
- 多剂量EuTCV：551/553 = 99.6%
- Typhbar TCV：198/202 = 98.0%
与Typhbar TCV相比，单剂量EuTCV的血清转换率差异为1.98%（95% CI 0.06至3.90），多剂量EuTCV为1.62%（95% CI -0.37至3.60）。两项比较均达到预设的非劣效性边界-10%，单剂量EuTCV略优于EuTCV，多剂量EuTCV也在可接受的小范围内。
反应原性和安全性
在接种后8天内记录的局部不良事件如下：多剂量EuTCV 442/1,630（27.1%；95% CI 25.0-29.3），单剂量EuTCV 422/1,266（33.3%；95% CI 30.7-36.0），Typhbar TCV 92/323（28.5%；95% CI 23.6-33.7）。在各年龄组中，不良事件主要为1级（轻度）或2级（中度）。重要的是，任何年龄组均未报告与研究产品相关的严重不良事件（SAEs）。
总体而言，EuTCV各配方与Typhbar TCV在婴儿、儿童和成人中的安全性和反应原性相似。论文未报告任何意外的安全信号或可归因于EuTCV的系统性不良事件的临床上有意义的差异。
其他相关发现
与常规疫苗（黄热病和麻疹-风疹疫苗）同时接种EuTCV的婴儿在28天窗口期内未报告反应原性增加。多剂量组内的批次随机化旨在评估生产一致性，尽管在此提供的总结中未强调详细的批次特异性免疫原性结果。
专家评论和解读
多中心3期数据显示，EuTCV Vi-CRM197（单剂量和多剂量瓶装）在9-12个月大的婴儿中表现出强大的早期免疫原性，与已建立的TCV（Typhbar TCV）相当。28天时观察到的接近普遍的血清转换率符合使用CRM197作为载体蛋白生成T细胞依赖性反应并克服婴儿对多糖反应不成熟的预期。
从项目实施的角度来看，证明多剂量瓶装的等效免疫原性和相似的安全性非常重要。多剂量制剂可以降低每剂成本，减少冷链足迹，并方便大规模接种活动和补充活动——这些都是流行LMIC环境下的实际优势。然而，项目采用取决于严格的处理指南、防腐剂相关的安全数据以及上市后的监测，以监控实际表现和潜在的瓶装处理风险。
局限性和考虑因素
关键局限性包括较短的免疫原性随访时间（28天），这仅展示了早期的血清学反应，而非抗体水平的持久性或长期临床保护。该试验未测量疫苗对临床伤寒疾病的效力，这需要更大规模的现场效力或有效性研究和更长时间的随访。地理上的普适性限于两个西/东非地点（肯尼亚和塞内加尔）；不同流行病学背景或基线暴露于伤寒沙门氏菌的人群中的免疫反应可能有所不同。
最后，该试验由欧博生物和RIGHT基金会资助。虽然行业资助在疫苗开发中很常见，但独立的上市后评估和公开的安全数据对于确认研究结果至关重要。
临床和政策意义
研究结果支持EuTCV作为流行地区婴儿的另一种TCV选择。如果获得WHO预认证，EuTCV可以通过竞争扩大全球供应并可能降低成本，从而加速将TCVs纳入国家免疫计划和活动。临床医生和项目规划人员应权衡增加供应和多剂量物流的优势与持续监测保护持久性和罕见不良事件的需求。
结论
这项3期试验表明，单剂量和多剂量EuTCV（Vi-CRM197）在9-12个月大的婴儿中免疫学上不劣于Typhbar TCV，接种后28天的安全性和反应原性在肯尼亚和塞内加尔研究的各年龄组中相当。这些数据加强了WHO预认证的理由，并为在伤寒流行地区更广泛地使用EuTCV制剂提供了证据基础。进一步的工作应解决保护的持久性、现场有效性和不同人群中的长期安全性。
资金来源和试验注册
资金来源：欧博生物和RIGHT基金会。试验注册：泛非洲临床试验注册PACTR202112680671189（已完成）。
参考文献
1. Ndiaye BP, Koech L, Mercer LD, 等. 肯尼亚和塞内加尔健康参与者中EuTCV Vi-CRM197多剂量和单剂量瓶装制剂相对于Typhbar TCV的安全性和非劣效性：一项多中心、观察者盲法、随机3期研究。Lancet Glob Health. 2025年12月；13(12):e2122-e2132。doi:10.1016/S2214-109X(25)00330-4。PMID: 41240950。
2. 世界卫生组织. 伤寒疫苗：WHO立场文件。Wkly Epidemiol Rec. 2018；93(13):153-172。
研究人员和政策制定者的建议下一步
– 开展更长期的免疫原性随访和有效性研究，以确定保护的持续时间和血清学与临床结果的相关性。
– 在不同环境中实施上市后安全监测，包括监测罕见不良事件和多剂量瓶装使用实践。
– 对将EuTCV（包括多剂量选项）纳入流行国家常规免疫计划和大规模活动策略的项目影响和成本效益进行建模。
临床医生的实际要点
– EuTCV Vi-CRM197在9-12个月大时接种时似乎能产生强烈的早期免疫反应，即使与常规婴儿疫苗联合接种也是如此。
– 短期安全性令人放心且与已建立的TCV相当；临床医生应向护理人员提供关于常见轻微局部和全身反应的咨询，并通过国家药物警戒系统报告任何疑似严重事件。
