引言：HER2阳性胃癌异质性的挑战
人表皮生长因子受体2（HER2；ERBB2）在约15%至20%的胃癌（GC）中作为关键驱动因素和治疗靶点。虽然HER2靶向药物如单克隆抗体曲妥珠单抗和抗体偶联药物（ADC）曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）的引入显著改善了生存结果，但临床获益往往因获得性耐药的出现而受到限制。管理HER2阳性GC的主要障碍是其显著的患者间和患者内异质性。与HER2表达通常均匀的乳腺癌不同，胃癌常表现出马赛克样表达模式，这使诊断和治疗监测复杂化。
为了应对这一复杂性，最近发表在Gut（Sheng等，2026）的一项标志性研究利用空间转录组学超越了传统的批量测序。通过分析治疗前后的患者匹配样本，研究人员提供了这些肿瘤如何逃避分子阻断的高分辨率图谱，为下一代精准肿瘤学提供了洞见。
研究设计：空间解析的深入研究
该研究使用GeoMx数字空间谱型仪（DSP）分析了30例胃癌中的超过1,500个感兴趣区域（ROIs）。重要的是，队列包括15名接受曲妥珠单抗治疗后进展再接受T-DXd治疗的HER2阳性GC患者。这种患者匹配设计使研究人员能够追踪个体肿瘤在靶向治疗选择压力下的分子演变。
为确保其发现的稳健性，研究者使用免疫组织化学（IHC）、独立患者队列和高级功能模型（包括患者来源异种移植模型（PDX）和类器官）验证了他们的空间转录组学数据。这一多层次方法弥合了描述性观察与机制验证之间的差距。
揭示曲妥珠单抗耐药：三种不同的表型
曲妥珠单抗耐药样本的分析表明，肿瘤并非遵循单一路径耐药，而是采取几种不同的分子策略之一：
1. 上皮间质转化（EMT）和免疫逃逸轴
约三分之一的患者通过上皮间质转化（EMT）程序进展。这种结构转变与PD-L1和趋化因子CCL2的上调密切相关。这一发现表明，对于相当一部分患者，曲妥珠单抗耐药不仅仅是HER2信号的丧失，而是向一种间充质、免疫抑制状态的根本转变，可能对免疫检查点抑制剂敏感。
2. 内质网相关降解（ERAD）通路和GOLM1
另一部分耐药肿瘤表现为内质网相关降解（ERAD）通路的激活。该组的关键标志物是GOLM1（高尔基膜蛋白1）。ERAD通路通常参与蛋白质折叠的质量控制；在此背景下其上调可能反映了细胞对HER2抑制诱导的压力的适应，为未来疗法提供了潜在的代谢靶点。
3. CLDN18.2上调：战略机遇
或许最具有临床意义的发现是，在曲妥珠单抗耐药肿瘤中观察到Claudin 18.2（CLDN18.2）表达的增加。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，最近成为胃癌的主要治疗靶点。其表达在HER2靶向治疗失败后增加，表明有明确的序贯治疗理由：在HER2导向治疗耗尽后，在二线或三线设置中靶向CLDN18.2。
T-DXd耐药：代谢变化和免疫逃逸
曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）彻底改变了HER2阳性GC的治疗，但耐药不可避免。T-DXd耐药肿瘤的空间谱型揭示了与曲妥珠单抗不同的机制：
人类白细胞抗原（HLA）丢失和免疫逃逸
在一些病例中，T-DXd耐药特征表现为人类白细胞抗原（HLA）分子的丢失。由于ADC如T-DXd的部分疗效依赖于完整的免疫微环境清除受损的肿瘤细胞，HLA的丢失代表了一种逃避药物和宿主免疫监视的复杂方法。
代谢重编程
耐药肿瘤还表现出氧化磷酸化（OXPHOS）通路的显著增加。这种代谢变化表明，细胞通过优化能量生产来生存T-DXd（德鲁替康，一种拓扑异构酶I抑制剂）的细胞毒性有效载荷，可能为OXPHOS抑制剂作为增敏剂打开大门。
临床意义和专家评论
这项研究表明，HER2阳性胃癌是一个移动的目标。从HER2主导状态转变为EMT驱动或代谢驱动状态需要动态的治疗方法。
该领域的专家指出，EMT型耐药中PD-L1上调的发现为将HER2靶向药物与抗PD-1/PD-L1疗法联合使用的策略提供了生物学依据，这一策略已在KEYNOTE-811等试验中进行探索。此外，将CLDN18.2确定为曲妥珠单抗失败后的“备用”靶点可能导致在进展时重新活检患者的标准化方案，以指导后续ADC或单克隆抗体治疗的选择。
然而，该研究也强调了当前诊断技术的局限性。标准批量活检可能错过GeoMx识别的耐药“口袋”。随着空间谱型技术的普及，它们最终可能成为难治性胃肠癌诊断工作的一部分。
结论：未来试验的蓝图
Sheng等提供了HER2阳性GC耐药的综合图谱。通过阐明EMT、ERAD、CLDN18.2和代谢重编程的作用，这项研究为设计更有效的联合和序贯治疗试验提供了证据基础。最终目标是将胃癌从频繁复发的疾病转变为精确应用靶向阻断的疾病，预见并中和肿瘤在临床上表现之前逃逸机制。
