亮点
• 在对四个大型随机试验（EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved, EMPA-KIDNEY）中的23,340名参与者进行的个体参与者水平荟萃分析中，恩格列净减少了急性肾损伤标志物和不良事件，减缓了慢性eGFR下降，并降低了进展为肾功能衰竭的风险。
• 这些肾脏益处在由预测的早期eGFR下降幅度、糖尿病状态、心力衰竭状态、基线肾功能、蛋白尿水平和原发性肾病定义的亚组中是一致的。
• 恩格列净的肾保护作用与一些患者初期血流动力学eGFR下降共存，但这种下降并不预示长期获益的丧失；eGFR下降通常不应阻止继续治疗。
背景
慢性肾病（CKD）是全球主要的健康负担，也是导致发病率和死亡率的主要原因。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已成为一种减缓CKD进展并减少心血管事件的疗法，在有或无糖尿病的不同人群中显示出疗效。然而，SGLT2抑制剂的启动通常会导致早期估计肾小球滤过率（eGFR）下降，这可能引起医生对潜在急性肾损伤（AKI）或长期肾获益丧失的担忧。Herrington等在《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》（2025年）发表的这项荟萃分析汇集了个体参与者数据，以评估恩格列净对广泛的急性和慢性肾结局的影响，并测试预测的急性eGFR下降幅度是否改变治疗获益。
研究设计
这项个体参与者水平荟萃分析包括来自四个大型安慰剂对照试验的23,340名随机参与者：EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved, 和 EMPA-KIDNEY。研究人员直接从申办方获取了参与者水平的数据，并在试验之间统一了定义，以评估常规和探索性肾终点。关键终点包括：
- 急性肾损伤标志物：预先规定的生化标志物定义为连续随访样本中血清肌酐增加≥50%，以及相关的AKI不良事件报告。
- 慢性肾结局：分类CKD进展终点（通常定义为持续的eGFR下降或开始肾替代治疗）、肾功能衰竭（长期透析、移植或持续eGFR低于阈值），以及eGFR下降的时间斜率。
- 使用随机化和停药后eGFR值在一部分参与者（n=10,630）中进行的探索性停药后和无下降斜率分析。
研究人员还评估了由预测的急性eGFR下降幅度和临床特征（包括糖尿病状态、心力衰竭状态、基线eGFR、蛋白尿和原发性肾病原因）定义的亚组间治疗效果的异质性。
主要发现
这项荟萃分析报告了恩格列净在一系列终点上一致且临床上重要的肾保护作用：
- 急性肾损伤标志物减少：与安慰剂相比，恩格列净使血清肌酐连续增加≥50%的标志物相对风险降低20%（风险比[HR] 0.80；95% CI 0.72–0.88；1,573例事件）。
- 急性肾损伤不良事件减少：急性肾损伤不良事件减少27%（HR 0.73；95% CI 0.63–0.85；694例事件）。
- 分类CKD进展减少：恩格列净使分类CKD进展的风险降低30%（HR 0.70；95% CI 0.63–0.78；1,403例事件）。
- 肾功能衰竭减少：肾功能衰竭的风险降低34%（HR 0.66；95% CI 0.55–0.79；490例事件）。
- eGFR下降速度减缓：恩格列净使慢性年度eGFR下降速度减缓约64%（95% CI 59–69），在部分参与者（n=10,630）的停药后无下降斜率分析中，获益估计值相似（64%；95% CI 54–73）。
重要的是，这些获益在预测的急性eGFR下降幅度、糖尿病状态、心力衰竭状态、基线肾功能水平或蛋白尿水平无关的情况下是一致的。换句话说，即使预测会经历较大初始eGFR下降的参与者，与预测会有较小下降的参与者相比，也能获得类似的长期肾保护。
临床意义和解释
对于硬性肾结局（肾功能衰竭和分类进展）的相对风险降低幅度具有临床意义，进一步证实了SGLT2抑制剂作为肾保护疗法在不同患者群体中的应用。急性（急性肾损伤标志物和事件减少）和慢性结局（eGFR下降速度减缓和较少的进展）的一致发现解决了医生的两个常见担忧：SGLT2抑制剂可能通过容量耗竭或血流动力学效应引发急性肾损伤，以及早期eGFR下降可能会预示更差的长期肾轨迹。相反，数据显示急性肾损伤事件减少，并且恩格列净可持续减缓CKD进展。
机制见解
SGLT2抑制剂的肾效应通过多种机制在生物学上是合理的。通过抑制近端小管葡萄糖和钠的重吸收，恩格列净增加了远端钠的输送，恢复了管球反馈，并降低了肾小球内压力。这种血流动力学变化可能导致早期可逆的eGFR下降（预期的药理学效应）。从长远来看，减少肾小球高滤过、减轻肾内炎症、改善间质缺氧、减少蛋白尿以及血压和代谢环境的改善可能有助于减缓结构进展。急性肾损伤事件减少可能归因于肾氧合改善和充血减少（尤其是在心力衰竭中），以及对全身血流动力学的有利影响。
专家评论和局限性
该分析的优势包括庞大的汇总样本、访问个体参与者数据允许统一终点定义，以及能够检查在临床上相关的亚组中治疗效果的修改。发现预测的急性eGFR下降幅度不改变获益，解决了医生开始使用恩格列净时的一个重要实际问题。
然而，局限性也值得关注。首先，尽管有个体水平的数据，但分析汇集了具有不同纳入标准和持续时间的试验；患者管理和随访的残余异质性可能会影响某些估计值。其次，生化急性肾损伤的定义（肌酐升高≥50%）捕捉到了严重的肾功能变化，但可能遗漏了临床上相关但较小的肌酐波动；试验的不良事件报告系统也有所不同。第三，停药后无下降斜率分析仅在部分参与者中可用，这可能限制其普遍性。第四，随机试验中的参与者选择和监测比许多现实世界中的患者更为严格；罕见的安全信号或多药治疗和虚弱的挑战可能被低估。最后，该分析没有提供关于在特定临床背景下管理较大的早期eGFR下降的具体指导（例如，严重的容量耗竭、同时使用的肾毒性药物或快速进展的肾小球肾炎）。临床判断仍然是必要的。
如何在实践中应用这些发现
- 预期在开始使用恩格列净后，一些患者会出现早期血流动力学eGFR下降（通常较轻微，发生在数周内）。这种下降不会预测缺乏长期获益，除非有其他临床关注（如严重的容量耗竭、高钾血症或快速进展的肾病），否则不应自动导致停药。
- 根据当地实践和患者风险（如基线eGFR、同时使用的RAAS阻断剂、利尿剂治疗或并发疾病）监测肾功能。通常建议在高风险患者中1-2周内检查肌酐和钾。
- 如果出现较大的eGFR下降，评估可逆的贡献因素（如容量状态、药物变化如NSAIDs或含碘造影剂、败血症）。如果患者临床稳定，下降似乎与预期的血流动力学效应一致，则继续治疗并密切监测是合理的，因为长期肾结局得到改善。
- 考虑在广泛范围内的CKD患者或有进展风险的患者中使用SGLT2抑制剂——包括那些没有糖尿病或低蛋白尿的患者——认识到其对肾和心血管结局的双重益处。
结论
这项稳健的个体参与者水平荟萃分析表明，恩格列净可以减少急性肾损伤标志物和事件的风险，减缓慢性eGFR下降，降低进展为肾功能衰竭的风险，并在不同的患者亚组中提供肾保护。重要的是，早期eGFR下降的幅度并不能识别缺乏获益的患者。这些发现加强了支持SGLT2抑制剂作为广泛CKD谱系中肾保护疗法的证据基础，同时强调了在启动治疗时谨慎临床监测的重要性。
资金来源和clinicaltrials.gov
荟萃分析报告的资金：无。汇总试验（EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved, 和 EMPA-KIDNEY）之前已注册并报告；读者应查阅个别试验注册和出版物，了解试验特定的资金和注册详情。
参考文献
Herrington WG, Che ZJ, Sardell R, 等. 恩格列净对常规和探索性急性及慢性肾结局的影响：一项个体参与者水平荟萃分析. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 年 12 月；13(12):1003-1014. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00222-0. PMID: 41082889.
相关的试验计划和背景文献包括 EMPA-KIDNEY, EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved 以及先前的 SGLT2 抑制剂 CKD 试验和荟萃分析（读者应参阅主要试验出版物和指南文件以获取更多详细信息）。
缩略图提示
一名身穿白大褂的医生手持平板电脑，显示下降的eGFR线图和肾脏插图；蓝色临床色调，重点突出数据和SGLT2抑制剂的分子结构背景；平衡、信息丰富、平静的构图适合医学期刊文章。
