亮点
- 恩格列净显著降低HFpEF患者的全因死亡或心力衰竭住院风险，这一效果在不同射血分数范围、性别、BMI、血压和肾功能中均保持一致。
- 恩格列净早期改善并持续一年以上的生活质量和功能状态。
- 该药物降低血清尿酸水平，并减少与高尿酸血症相关的临床事件。
- 恩格列净减少下呼吸道感染的发生率，这是影响HFpEF预后的重要合并症。
背景
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）约占所有心力衰竭病例的一半，以显著的发病率和死亡率为特征，直到最近才有了明确有效的治疗方法。EMPEROR-Preserved试验是一项大型、安慰剂对照、随机临床试验，评估了钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂恩格列净在慢性HFpEF（LVEF >40%）患者中的疗效和安全性。鉴于HFpEF患者中合并症的高发率和异质性，EMPEROR-Preserved还提供了有关亚组反应和对临床实践有重要意义的机制效应的见解。
主要内容
1. 试验人群和基线特征
EMPEROR-Preserved队列包括5988名NYHA II-IV级症状且NT-proBNP升高的患者，中位年龄72岁，女性占45%，常见合并症包括糖尿病（49%）和慢性肾病（50%）。平均LVEF为54%，其中33%的患者有轻度降低的EF（41-50%）。大多数患者接受指南指导的药物治疗，包括ACE抑制剂/ARBs（80%）和β受体阻滞剂（86%）。
2. 主要和次要终点
恩格列净显著降低了心血管死亡或心力衰竭住院的复合主要终点（风险比[HR]约0.79），与安慰剂相比，这一益处在早期（18天内）显现并在中位26个月的随访期内持续。总心力衰竭住院次数也有所减少。亚组分析显示，无论LVEF分层（≥50%或41-49%）、性别、BMI类别、血压、慢性肾病的存在与否以及基线健康状况（通过堪萨斯城心肌病问卷[KCCQ]测量）如何，益处均保持一致。
| 主要结局 | 恩格列净组 | 安慰剂组 | 风险比（95% CI） | p值 |
|---|---|---|---|---|
| 主要复合终点（心血管死亡或心力衰竭住院） | 13.1% | 16.8% | 0.79 (0.69–0.90) | 0.0004 |
| 总心力衰竭住院 | 减少事件 | 参考 | 根据亚组不同；约0.7–0.8 | <0.05 |
| 全因死亡率 | 无显著差异 | 参考 | NS | |
| KCCQ临床总结评分（52周时改善） | +1.50分 | 参考 | <0.01 | |
| 4周时血清尿酸降低 | -0.99 mg/dL | 参考 | <0.0001 | |
| 下呼吸道感染发生率 | 5.2事件/100人年 | 6.2事件/100人年 | 0.83 (0.71–0.96) | 0.014 |
3. 对生活质量和功能状态的影响
恩格列净使用KCCQ改善了患者报告的结局，显示出早期且持续一年的临床总结评分、总症状评分和总体总结评分的显著改善。响应者分析表明，临床有意义的改善机会增加，恶化机会减少。
4. 尿酸、代谢和相关结局
事后分析发现高尿酸血症普遍存在（约49%），并与更严重的疾病和更差的结局相关。恩格列净快速且持续地降低血清尿酸水平，并减少与高尿酸血症相关的临床事件（如痛风）38%，而基线尿酸水平并未改变治疗效益。这些代谢效应可能有助于整体疗效。
5. 肾功能和心肾结局
恩格列净在不同肾功能分层中一致减缓eGFR下降，无论是否患有慢性肾病，对心力衰竭结局的益处均明显。尽管复合肾终点（持续eGFR下降、透析、移植）总体上未显著减少，但该药物延缓了大量白蛋白尿的进展并减少了急性肾损伤的风险。安全性和有效性在eGFR低至20 ml/min/1.73 m2时仍保持一致。
6. 体重指数（BMI）的影响
分析显示，恩格列净在不同BMI类别（<25至≥40 kg/m2）中对心血管和肾脏结局的治疗益处相似，BMI间无显著交互作用。体重减轻幅度较小，各BMI组略有不同。
7. 血压的影响
基线收缩压（低130 mmHg）并未调节恩格列净的心血管益处或安全性，包括低血压或急性肾功能衰竭等不良事件。
8. 性别分析
恩格列净在男性和女性中的有效性和安全性一致，心血管结局或生活质量改善方面无显著性别交互作用。
9. 呼吸道感染
恩格列净减少下呼吸道感染（LRTI）的发生率和总事件数，这是一种在HFpEF中与死亡风险增加相关的临床相关并发症，但对COVID-19的发生率无影响。
10. 肝功能指标
升高的肝酶和异常的肝功能测试与预后的关系各异。恩格列净增加白蛋白水平，但对其他肝参数无重大影响。重要的是，基线肝功能测试异常并未改变治疗反应。
专家评论
EMPEROR-Preserved试验及其后续分析强有力地支持恩格列净作为HFpEF治疗的重大进展，这种条件历史上缺乏有效的药物治疗。该药物在不同亚组（性别、BMI、肾功能、血压、心力衰竭严重程度）中的一致性益处突显了其广泛的适用性。从机制上讲，益处可能源于多因素效应，包括利尿、代谢调节（尤其是尿酸降低）、改善肾功能轨迹和减少感染易感性的系统效应。
EMPEROR-Preserved数据的优势包括其庞大的国际人口和全面的亚组分析，但局限性包括某些次要结局（如肾终点）的适度绝对风险降低和在极高射血分数下的益处减弱。此外，虽然生活质量的改善在统计学上显著且持续，但其临床意义虽有意义，但较为温和。
临床指南更新越来越多地纳入SGLT2抑制剂，EMPEROR-Preserved直接提供了支持在HFpEF中使用恩格列净的证据。减少心力衰竭住院、改善患者报告的结局和可管理的安全性支持将其整合到常规管理中。
结论
来自EMPEROR-Preserved试验的近期证据确认恩格列净是适用于广泛临床谱系HFpEF患者的有效、安全和多用途疗法。它减少主要复合终点和心力衰竭住院，改善生活质量，并有利地改变代谢和肾参数。未来的研究需要阐明长期死亡率效应、肾益处的潜在机制以及优化其在多维心力衰竭管理中的整合策略。
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