亮点
最近的真实世界数据显示，elacestrant（首类口服选择性雌激素受体降解剂 (SERD)）为 ESR1 突变转移性乳腺癌 (mBC) 患者提供了具有临床意义的中位至下次治疗时间 (mTTNT) 7.9 个月。
对于之前未接受过氟维司群治疗的患者，其疗效尤为显著，mTTNT 达到 12.9 个月，表明在早期内分泌序列中有显著优势。
Elacestrant 在高风险亚组中表现出韧性，包括肝转移和共存 PI3K 通路突变的患者，为过渡到更具毒性的化疗或抗体偶联药物前提供了一个可行的桥梁。
引言：内分泌耐药的挑战
在雌激素受体阳性 (ER+)、人类表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 转移性乳腺癌 (mBC) 的管理中，内分泌治疗 (ET) 结合细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 仍然是一线治疗的基石。然而，最终发展出耐药性几乎是普遍现象。获得性耐药最常见的且临床上显著的机制之一是雌激素受体 1 (ESR1) 基因突变的出现。
ESR1 突变通常发生在配体结合域，导致雌激素受体的组成性、配体非依赖性激活。这使得标准芳香化酶抑制剂 (AIs) 失效，因为它们依赖于耗尽循环中的雌激素来抑制肿瘤生长。虽然氟维司群（一种肌肉注射的 SERD）历史上一直用于解决这一问题，但其疗效往往受到其药代动力学特征和预处理肿瘤复杂性的限制。
基于里程碑式的 EMERALD 试验，elacestrant 的批准标志着治疗范式的转变。作为一种口服 SERD，elacestrant 具有更高的生物利用度和对野生型和突变型 ER 的强效抑制作用，为之前 ET 进展的患者提供了新的选择。然而，临床试验人群往往与日常实践中看到的异质患者不同。Rugo 等人的这项真实世界研究为 elacestrant 在多样化的真实世界临床环境中的表现提供了重要证据。
ESR1 突变的生物学和 Elacestrant 的作用
要理解为什么 elacestrant 有效，需要深入了解 ESR1 突变的分子病理学。这些突变，如 Y537S 和 D538G，使受体能够在没有雌二醇的情况下采用活性构象。在后 CDK4/6i 设置中，高达 40% 的患者会发展出这些突变。Elacestrant 通过结合雌激素受体，诱导构象变化，使受体被蛋白酶体降解，从而阻止雌激素依赖基因的转录。
与早期的 SERD 不同，elacestrant 的口服配方可以保持一致的治疗水平，克服这些突变的组成性活性。这种生物学上的合理性是 EMERALD 试验和当前真实世界分析的基础。
研究设计和方法：真实世界的视角
该研究采用了复杂的数据链接方法，将 Komodo Research Dataset 中的索赔数据与 Foundation Medicine Inc. 的临床基因组数据相结合。这使得研究人员能够确定一个由 306 名 ER+/HER2- mBC 患者组成的队列，这些患者具有记录的 ESR1 突变，并在临床实践中接受了 elacestrant 治疗。
主要结局指标是至下次治疗时间 (TTNT)，这是无进展生存期 (PFS) 的稳健真实世界替代指标。通过测量从开始使用 elacestrant 到开始下一线治疗或死亡的时间间隔，研究人员可以评估常规护理环境中临床获益的持续时间。
患者群体明显经过预处理：93.8% 的患者至少接受了 12 个月的 ET 加 CDK4/6i 治疗，50.0% 的患者曾接受过化疗，72.2% 的患者接受过氟维司群治疗。这代表了一个比注册试验中通常看到的更重预处理和复杂的群体。
关键发现：各亚组的持久获益
这项真实世界分析的结果对在 mBC 中导航治疗序列的临床医生来说是令人鼓舞的。整个队列的中位 TTNT (mTTNT) 为 7.9 个月（95% CI, 7.1-9.8）。考虑到已有多线治疗失败的患者比例较高，这一发现尤为显著。
治疗序列的影响
研究强调了早期干预使用 elacestrant 的重要性。对于在二线或三线（1 至 2 种既往 ET 线）接受 elacestrant 的患者，mTTNT 为 8.2 个月。相比之下，对于在四线或更晚（3+ 既往 ET 线）接受 elacestrant 的患者，mTTNT 略微下降至 7.5 个月。尽管两组都受益，但数据表明，elacestrant 在早期转移设置中使用时效用最大，可能延迟对更具侵袭性治疗的需求。
氟维司群和化疗因素
最重要的发现之一是 elacestrant 在之前未接受过氟维司群治疗的患者中的疗效。在这个亚组中，mTTNT 达到 12.9 个月。这表明，在雌激素受体通路未被先前的 SERD 治疗耗尽时，elacestrant 可能更有效。此外，在转移性设置中未接受过化疗的患者显示 mTTNT 为 8.4 个月，进一步支持其作为化疗前的桥梁角色。
高风险转移部位的表现
内脏和肝转移是传统上预后不良和潜在内分泌耐药的标志。在这项研究中，elacestrant 在这些人群中保持了其疗效，内脏受累患者的 mTTNT 为 7.9 个月，特别是肝转移患者的 mTTNT 为 7.2 个月。这证实了即使在高负荷疾病状态下，该药物仍然有效。
管理共突变：ESR1 和 PI3K 的相互作用
现代乳腺肿瘤学的关键研究领域之一是共存突变的存在。在这组患者中，同时具有 ESR1 突变和 PI3K 通路突变（如 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 改变）的患者进行了分析。这些共突变通常驱动侵袭性肿瘤行为和对标准 ET 的耐药性。
研究发现，在同时存在 ESR1 和 PI3K 通路突变的患者中，mTTNT 为 6.3 个月。虽然低于总体队列，但这仍然是具有临床意义的获益持续时间。这表明，即使在通过 PI3K/AKT/mTOR 通路绕行信号传导的情况下，用 elacestrant 靶向 ESR1 突变仍可提供疾病控制，可能允许顺序而非同时靶向治疗。
专家评论：重新评估治疗序列范式
Rugo 等人的研究结果强调了我们如何处理 ER+/HER2- mBC 治疗的重大转变。多年来，从 CDK4/6 抑制剂直接转向化疗或抗体偶联药物 (ADCs) 如 sacituzumab govitecan 是常见的做法，因为缺乏有效的内分泌选项。elacestrant 的真实世界表现表明了一种更为细致的“内分泌优先”治疗序列策略。
通过在一线治疗进展时通过液体活检或组织检测识别 ESR1 突变，临床医生可以选择最有可能对 elacestrant 产生反应的患者。这项研究强化了 elacestrant 不仅是一个试验成功案例，而且是一种在已经面临广泛前期治疗（包括氟维司群和化疗）的患者中有效工作的实用工具。
然而，必须注意局限性。作为一个回顾性的索赔数据研究，TTNT 是一个代理指标，可能会受到临床医生偏好或患者物流的影响，而不仅仅是疾病进展。此外，尽管 PI3K 突变患者的获益值得注意，但仍需进一步研究以确定 elacestrant 与 PI3K 或 AKT 抑制剂的组合是否会产生更大的协同效应。
结论：个性化治疗序列的新标准
总之，elacestrant 在 ESR1 突变 mBC 患者的真实世界临床实践中表现出持久的获益。其疗效特别显著在早期治疗线和那些长期暴露于前期内分泌治疗的患者中。elacestrant 在广泛预处理的人群中（包括有内脏疾病的患者）提供超过 7 个月的治疗稳定性，验证了其在个性化医学中的作用。
随着我们继续优化治疗序列，使用 elacestrant 提供了一个战略机会，以最大限度地延长内分泌治疗的持续时间，保持生活质量并推迟化疗相关毒性的发生。这项研究在临床试验疗效和真实世界有效性之间架起了一座重要的桥梁，为临床医生提供了将 elacestrant 整合到 ESR1 突变转移性乳腺癌管理中的信心。
参考文献
1. Rugo HS, Kaklamani V, McArthur H, 等. Elacestrant 在 ER+、HER2-、ESR1 突变转移性乳腺癌中的真实世界结局. Clin Cancer Res. 2026;32(1):179-187. doi:10.1158/1078-0432.CCR-25-3040.
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3. Lloyd MR, 等. ESR1 突变在乳腺癌中的临床意义. Clin Cancer Res. 2026;32(1):169.
