亮点
本研究表明，无需对原发肿瘤组织进行测序的无组织来源循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测，可稳健检出早期三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）中的分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）。此类检测对复发具有较强的预后价值，其检测提前量与基于肿瘤信息的检测相当，并有望简化临床工作流程。
研究背景
三阴性乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，其特征为雌激素受体、孕激素受体和HER2受体缺失，且复发风险较高、可用靶向治疗有限。治疗后尽早识别残余病灶，对于筛查可能从加强辅助治疗中获益的高复发风险患者至关重要。
用于检出MRD的循环肿瘤DNA检测为无创监测提供了前景良好的工具。传统的基于肿瘤信息的ctDNA检测需要对原发肿瘤DNA进行测序，以识别用于追踪的患者特异性突变；当肿瘤组织不可获得或质量较差时，其适用性便会受限。无组织来源检测通过利用癌症特异性的异常DNA甲基化特征，在无需事先进行肿瘤测序的情况下即可从血浆中检出信号，因此有望简化流程并扩大可及性。
研究设计
这项预后性和探索性分析使用了多中心 II 期 c-TRAK TN 临床试验中159例中至高复发风险TNBC患者的血浆样本。患者在完成辅助治疗后，按每3个月一次的固定方案接受血浆采样，最长随访2年。
研究比较了3种ctDNA检出检测：①基于癌症差异性甲基化模式的无组织来源检测；②采用数字聚合酶链反应（digital polymerase chain reaction，dPCR）的基于肿瘤信息检测；③采用全外显子组测序驱动的多变异基于肿瘤信息检测。主要结局为按无组织来源ctDNA检出状态分层的无复发生存。研究还评估了检测提前量——即ctDNA检出与影像学复发之间的时间间隔——以及各检测方法之间的一致性。数据分析在中位随访延长至2023年1月后完成。
主要发现
基于甲基化的无组织来源检测在34.0%（54/159）的患者中检出ctDNA；其检出与复发风险比（hazard ratio，HR）27.2相关（95%置信区间[CI]，13.7–54.2；P < .001），提示其具有很强的预后指示意义。
在42例同时被无组织来源检测和dPCR检出的患者中，无组织来源检测更早检出ctDNA者占33.3%（14例），而dPCR未在任何患者中更早检出ctDNA。与dPCR相比，无组织来源检测至临床复发的中位提前量显著更长（7.9个月，95% CI，6.1–10.5；dPCR为5.8个月，95% CI，3.3–10.0；HR 0.57，95% CI，0.34–0.95；P = .03），提示其更早发现分子复发。
将无组织来源检测与多变异基于肿瘤信息检测比较，两者一致性良好。在41例两种检测均为阳性的患者中，29.3%（12例）的ctDNA由基于肿瘤信息的检测更早检出，2.4%（1例）由无组织来源检测更早检出。两者的中位提前量相近：无组织来源检测为7.6个月（95% CI，4.6–10.5），基于肿瘤信息的检测为7.1个月（95% CI，5.7–10.0）（HR 1.46；95% CI，0.87–2.44；P = .15）。
专家点评
本研究提供了有力证据，表明基于甲基化分析的无组织来源ctDNA检测在预后准确性和提前量方面可与基于肿瘤信息的检测相媲美，并可能克服组织获取及测序延迟带来的后勤障碍。
尽管基于肿瘤信息的检测由于可追踪患者特异性突变，仍具有很高的灵敏度，但其对肿瘤测序的依赖限制了其在所有临床场景中的即时可用性。本队列中观察到的无组织来源方法更早或相当的检出能力，提示在临床试验和临床实践中稳妥推进更易获得的监测工具转型是可行的。
研究局限性包括II期研究设计，以及仍需在更大且更具多样性的人群中进一步验证。此外，MRD检出对临床决策制定和生存改善的影响，仍需通过干预性试验加以确定。
结论
无组织来源甲基化ctDNA检测在早期TNBC的MRD检出中显示出较强的预后价值，其检测提前量与已建立的基于肿瘤信息的检测相当。这支持其用于肿瘤组织不可获得或不适合测序的临床试验场景。推广无组织来源ctDNA检测有望扩大MRD监测范围，辅助精准化辅助治疗分层，并通过更早干预改善结局。
资助情况与ClinicalTrials.gov
本研究作为c-TRAK TN II期多中心临床试验的一部分开展。资助来源及具体试验注册号详见原始发表文章。
参考文献
1. Cunningham N, Cutts RJ, Swift C, et al. Tissue-Free vs Tumor-Informed ctDNA Assays for Molecular Residual Disease Detection in Early Triple Negative Breast Cancer. JAMA Oncol. 2026 Aug 13. PMID: 42593771.
2. Garcia-Murillas I, Schiavon G, Weigelt B, et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer. Sci Transl Med. 2015;7(302):302ra133.
3. Liu MC, Oxnard GR, Klein EA, et al. Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA. Ann Oncol. 2020;31(6):745-756.