研究亮点
- 抗BCMA/GPRC5D双靶向CAR T细胞在伴有髓外骨外病变的复发/难治性多发性骨髓瘤中可诱导97%的总体缓解率。
- 相当一部分患者达到严格完全缓解（sCR）及微小残留病灶（MRD）阴性。
- 中位无进展生存期为5.8个月；安全性可控，主要不良反应为血液学毒性及轻至中度细胞因子释放综合征（CRS）。
研究背景：髓外多发性骨髓瘤的临床挑战
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种以克隆性浆细胞在骨髓内为主增殖的血液系统恶性肿瘤。尽管治疗进展已改善总体预后，但仍有一部分患者进展为复发/难治性疾病（relapsed or refractory multiple myeloma，RRMM），治疗仍然十分棘手。髓外病变（extramedullary disease，EMD），尤其是骨外受累，即肿瘤肿块出现在骨髓和骨骼系统之外者，预后尤其不良，且有效治疗手段有限。这一表型通常提示肿瘤生物学行为更具侵袭性，并对常规治疗耐受，凸显出对新型靶向干预措施的迫切未满足需求。
靶向B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞治疗已彻底改变RRMM的治疗格局。然而，EMD患者的缓解持续时间仍不理想，部分原因在于抗原异质性和免疫逃逸。GPRC5D是近年发现的另一种在骨髓瘤细胞上表达、且不同于BCMA的抗原，已成为具有前景的联合靶点。能够同时识别BCMA和GPRC5D的双特异性CAR T细胞，理论上可减轻抗原逃逸，并提高对骨外EMD等复杂亚群的治疗效力。
研究设计
本项开放标签、单臂2期临床试验（NCT05509530）纳入37例伴有骨外髓外病变的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。入组患者均接受过既往治疗，且缺乏其他有效替代方案。干预措施为单次输注抗BCMA/GPRC5D双特异性CAR T细胞，剂量为2.0×10^6个CAR T细胞/千克。主要终点包括依据国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）标准评估的缓解率、微小残留病灶（MRD）阴性、无进展生存期（progression-free survival，PFS）及安全性评价。
主要结果
在中位随访10.1个月（四分位距，6.4～19.1）时，试验显示出显著活性：97%（36/37）的患者达到总体缓解，且所有缓解者均为MRD阴性。43%（16例）患者达到严格完全缓解（stringent complete response，sCR），提示疾病被深度清除。中位PFS为5.8个月（95%CI，2.2～9.4个月），而报告时中位总生存期尚未达到，提示部分患者可获得较持久的疗效。
安全性特征与预期的CAR T细胞治疗毒性一致。除淋巴细胞减少外，所有患者均出现3级或以上血液学毒性，这是最常见的重度不良事件。73%的患者发生细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS），但值得注意的是均为1级或2级，可通过支持治疗得到控制，未升级为更高级别事件。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS）发生率较低，仅见于5%的患者，且为1级和3级事件。未发现新的安全性信号。
上述结果表明，通过CAR T细胞同时靶向BCMA和GPRC5D，能够在伴有骨外髓外播散的高危MM患者中获得较高缓解率、深度缓解及可管理的毒性。
专家点评
Zhou等人的研究代表了多发性骨髓瘤细胞免疫治疗领域的重要进展，尤其针对合并难治性髓外受累这一治疗困难亚群。历史上，MM中的EMD由于药物耐受及所谓“庇护所”部位带来的治疗挑战，通常与不良预后相关。传统抗BCMA CAR T治疗对EMD的控制效果有限，可能与抗原异质性及免疫逃逸有关。
引入同时靶向BCMA和GPRC5D的双靶点CAR，可通过更广泛的抗原识别降低肿瘤逃逸风险，从而弥补上述局限。该难治人群中显著偏高的缓解率及MRD阴性率提示其细胞毒效应更强。以低级别CRS为主且神经毒性有限的良好安全性，进一步增强了其临床吸引力。
然而，尽管初始缓解令人鼓舞，中位PFS不足6个月仍提示复发风险不容忽视。这可能反映了EMD复杂的肿瘤生物学特征以及微环境介导的免疫抑制。未来研究应探索联合治疗或序贯靶向策略，以延长缓解持续时间。
由于本研究为单臂设计且随访时间相对较短，其外推性可能受到限制。仍需开展更大样本、随机对照研究，将双靶点CAR T细胞与当前标准治疗进行比较，以明确其长期获益及最佳人群选择。
结论
总之，双靶向抗BCMA/GPRC5D CAR T细胞治疗为伴有骨外髓外病变的复发/难治性多发性骨髓瘤患者提供了一种颇具前景的新治疗途径，而该人群预后极差且治疗选择有限。较高的缓解率、包括MRD阴性在内的深度缓解，以及可管理的安全性，均提示这种双特异性CAR T细胞策略具有重要治疗潜力。然而，仍需进一步研究以增强缓解持久性，并在更广泛人群中验证这些发现，从而确立其在临床实践中的地位。
资助与临床试验注册
本项2期试验由原始论文中所述的机构及资助来源支持。该研究正在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT05509530。
参考文献
1. Zhou D, Qi Y, Ma S, et al. Anti-BCMA/GPRC5D CAR T cells in patients with relapsed or refractory multiple myeloma who have extraosseous extramedullary disease. Blood. 2026 Aug 13;148(7):831-840. PMID: 42166352.
2. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(8):705-716.
3. Smith EL, Harrington KH, Staehr M, et al. GPRC5D as a target for antibody-drug conjugates in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2020 Apr 15;10(4):39.
4. Lonial S, Lee HC, Badros A, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma: A review. Future Oncol. 2021;17(23):3059-3073.