亮点
4D试验为使用右美托咪定管理非插管患者的高活动性谵妄提供了有力证据。主要发现包括：
- 右美托咪定显著改善了一个联合主要终点，该终点涵盖了躁动持续时间、谵妄持续时间和插管风险。
- 躁动的中位持续时间减少了约50%，从安慰剂组的2小时减少到右美托咪定组的1小时。
- 由于在预先计划的中期分析中明显有效，研究提前终止。
- 在这特定队列中，右美托咪定组和安慰剂组在心动过缓和低血压的安全性方面相似。
非插管患者高活动性谵妄的临床挑战
重症监护室（ICU）中的高活动性谵妄对临床医生来说是一个关键挑战。其特征是躁动、幻觉和经常具有攻击性的行为，对患者安全构成直接风险，包括意外自我拔管、移除侵入性导管以及对患者和医护人员的物理伤害。对于非插管患者，管理尤其复杂；临床医生必须在控制躁动的镇静需求与避免可能导致需要侵入性机械通气的呼吸抑制之间取得平衡。
传统上，使用抗精神病药如氟哌啶醇或苯二氮卓类药物，但这些药物往往带来过度镇静、QT间期延长或谵妄恶化的风险。右美托咪定是一种选择性α-2肾上腺素受体激动剂，通过提供“合作性镇静”——患者保持可唤醒状态——且无呼吸抑制，具有独特的药理学特性。尽管其在插管患者中的益处已得到充分记录，但在非插管患者中的高活动性谵妄疗效直到4D试验发表前仍是一个临床不确定领域。
4D试验：方法和研究设计
4D试验（用于治疗非插管ICU患者高活动性谵妄的右美托咪定）是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，在九个ICU进行。该研究旨在确定右美托咪定是否能比安慰剂更好地控制不需要机械通气的患者中的高活动性谵妄。
研究人群和干预措施
试验包括因高活动性谵妄（由临床评估和里士满躁动-镇静量表（RASS）评分为+1或更高定义）而入住ICU的成人。最终分析共纳入151名患者。参与者被随机分配接受连续静脉输注右美托咪定或等体积的安慰剂至少36小时。允许根据临床稳定性和不良血流动力学效应监测进行剂量调整。
终点和统计方法
主要结局采用复杂的联合建模方法。这结合了多个临床上相关的变量：躁动持续时间（RASS +1或更高）、谵妄持续时间和插管或深度镇静的需求。这种方法使研究人员能够捕捉谵妄恢复的多方面性质，而不仅仅依赖于单一的、可能狭窄的指标。次要结局包括并发症（低血压、心动过缓）的发生率、ICU住院时间和死亡率。
主要发现：疗效和躁动控制速度
4D试验的结果足够令人信服，独立数据监查委员会建议在预先计划的中期分析期间因有效性而提前终止试验。这一决定突显了在右美托咪定组观察到的信号强度。
主要结局结果
联合建模分析显示，右美托咪定组有统计学显著差异。复合评分的中位差异为-30分（95% CI, -49至-12，p = 0.001）。这表明在躁动、谵妄持续时间和避免更侵入性干预的综合指标上具有显著的临床益处。
Frequency Distribution of Primary Outcome and Items of the Primary Outcome. The bars represent the frequency distribution of z-scores of each item of primary outcome and of primary outcome. The higher the frequency at low values, the lower the delay to normalize RASS (in hours) and CAM-ICU (in days) (panel A and B, respectively), and the more favorable primary composite endpoint in each group (panel D). Panel C represents percentages of intubation during study (2 (2.6%) and 3 (4.1%), in dexmedetomidine and placebo groups, respectively). The primary endpoint was defined as a composite score of duration of agitation (in hours), defined by a RASS ≥ + 1, duration of delirium (in days), defined by the time to reach a negative score on the CAM-ICU), or the use of intubation with deep sedation and mechanical ventilation. As aforementioned, the primary endpoint was calculated as suggested by O’Brien: weighted summation of single endpoints with standard procedures leads to asymptotically normal statistics. Continuous (RASS delay and CAM-ICU delay) and dichotomous (intubation) variables were converted to z-scores by subtracting an individual’s value from the overall mean and dividing by the standard-deviation of the pooled group. The z-scores were then aligned to the same direction so that worse outcomes have smaller scores. The z-scores were then averaged across endpoints for each patient. Treatment groups were compared with respect to this average z-score. The higher the value of the primary endpoint, the more unfavorable it was. CAM-ICU denotes confusion assessment method for the ICU, ICU intensive care unit and RASS Richmond agitation sedation scale
躁动持续时间减少
在具体分析躁动时，右美托咪定表现出明显优势。右美托咪定组的躁动持续时间显著缩短，中位数为1.0小时（IQR 1.0–2.0），而安慰剂组为2.0小时（IQR 1.0–7.0）。绝对差异具有统计学意义（p = 0.001），效应量为-0.60。虽然一小时的减少在绝对值上似乎不大，但在急性ICU躁动的背景下，它代表了患者处于高自伤或临床不稳定风险的时间窗口减少了50%。
安全性和次要指标
使用右美托咪定时的主要关注点之一是血流动力学不稳定的风崄，特别是心动过缓和低血压。有趣的是，在4D试验中，这些并发症的发生率在右美托咪定组和安慰剂组之间相似。这表明在ICU环境中谨慎滴定时，右美托咪定对非插管患者是安全的。其他次要结局，包括死亡率和ICU住院时间，未显示显著差异，这在专注于症状管理而非长期生存的此类规模试验中通常是预期的。
专家评论：重新定义管理范式
4D试验填补了关于“难以管理”的非插管谵妄患者的文献空白。右美托咪定在这种背景下的生物学合理性很强；通过作用于蓝斑诱导类似非快速眼动睡眠的状态，它避免了通常与谵妄发展或恶化相关的GABA能途径。
临床意义
对于临床医生而言，这些发现表明应在高活动性谵妄早期考虑使用右美托咪定治疗非插管患者。通过迅速控制躁动，它可以防止“向下螺旋”，即不断增加的躁动导致常规镇静剂剂量增加，进而导致呼吸抑制和插管需求。
研究局限性
尽管有其优点，该试验也有局限性。尽管因有效性而提前终止是合理的，但有时会导致治疗效果的高估。此外，虽然联合建模方法在统计上是稳健的，但对于床边临床医生来说，解读起来比简单的单个终点更困难。最后，该研究在专业ICU中进行，结果可能因护士与患者比例或监测能力不同的设置而有所不同。
结论：ICU临床医生的宝贵工具
总之，4D随机临床试验确立了右美托咪定作为治疗非插管ICU患者高活动性谵妄的有效替代品。通过显著缩短躁动持续时间并改善整体临床轨迹，而不增加不良事件的风险，右美托咪定为这种复杂状况的安全、可控管理提供了途径。未来的研究应重点比较右美托咪定与其他活性药物，如非典型抗精神病药，以进一步完善谵妄管理的最佳药理层次。
资助和试验注册
本研究是一项研究者发起的试验。已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03317067（注册日期：2017年10月17日）。
参考文献
Godet T, Louis C, Rieu B, De Jong A, Couhault P, Pradel G, Tête H, Bourguignon N, Borao L, Jabaudon M, Futier E, Jaber S, Pereira B, Chanques G, Constantin JM; 4D研究小组. 右美托咪定用于治疗非插管ICU患者的高活动性谵妄：4D随机临床试验。Intensive Care Med. 2025年12月;51(12):2305-2317. doi: 10.1007/s00134-025-08135-1 IF: 21.2 Q1 . Epub 2025年10月29日. PMID: 41160116 IF: 21.2 Q1 。
