要点速览
- NEAT Ⅲ期试验是迄今规模最大的随机研究，评估红细胞包封地塞米松磷酸钠（erythrocyte-encapsulated dexamethasone sodium phosphate，eDSP）用于共济失调-毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，A-T）患儿，重点纳入6—9岁年龄组。
- 尽管其安全性和耐受性良好，eDSP在6个月时按重评分修订国际协作共济失调评定量表（Rescored Modified International Cooperative Ataxia Rating Scale，RmICARS）评估的神经功能并未较安慰剂获得具有统计学意义的改善。
- 更早的Ⅲ期数据（ATTeST试验）同样支持其安全性，但在低剂量和高剂量方案中均未显示显著神经学获益。
- 药代动力学研究证实地塞米松可自红细胞中持续释放，提示其有望在避免全身不良反应的情况下实现更持久的糖皮质激素递送。
背景
共济失调-毛细血管扩张症（A-T）是一种罕见的常染色体隐性多系统疾病，由ATM基因突变所致，主要特征为进行性小脑变性、免疫缺陷以及恶性肿瘤易感性。就神经系统而言，A-T表现为进行性共济失调、眼动失用和运动障碍，严重影响儿童患者的生活质量。目前尚无获批的疾病修饰治疗，标准治疗仍以对症支持为主。由于糖皮质激素具有抗炎和神经保护潜力，数十年来一直被研究；但其广泛应用受限于肾上腺抑制以及停药后症状复发。为降低全身暴露和不良反应，研究者开发了将地塞米松磷酸钠包封于红细胞内的递送系统（eDSP），以实现持续释放。
主要内容
证据的时间线发展
eDSP在A-T中的临床研究始于探索性研究，这些研究证明了使用EryDex System（EDS）将地塞米松装载于自体红细胞内的可行性。健康志愿者的药代动力学分析显示，输注后最长可持续释放地塞米松达35天，同时红细胞存活情况可接受且毒性较低（Rusconi et al., 2018, PMCID: 29031409）。
在此基础上，ATTeST Ⅲ期试验（Russo et al., 2024）纳入了≥6岁、具有轻至中度神经系统受累且步态尚保留的儿童。该随机、安慰剂对照研究比较了低剂量和高剂量红细胞内地塞米松与安慰剂，疗程为6个月。尽管以修订国际协作共济失调评定量表（modified International Cooperative Ataxia Rating Scale，mICARS）评估时呈现神经功能改善趋势，但低剂量和高剂量组与安慰剂相比均未显示具有统计学意义的获益，P值约为0.076。
近期发表的NEAT试验（Russo et al., 2026, PMID: 42600624）进一步将研究聚焦于6—9岁年龄组，假设疾病早期可能具有更高反应性。该研究纳入105例受试者，随机分配至eDSP组或安慰剂组，治疗方案为每21—30天静脉给药1次，共6次。结果再次显示，6个月时RmICARS评分并无统计学意义上的改善（最小二乘均值差值-1.30，95% CI -2.77至0.18，p=0.085）。两项试验均保持严格双盲，并采用意向性治疗分析。
安全性与耐受性概况
在NEAT和ATTeST试验中，eDSP均表现出较好的安全性。虽然不良事件（AEs）发生较为频繁，但总体以轻度为主，且在eDSP组与安慰剂组之间分布相对均衡。常见治疗期间出现的不良事件包括呕吐、发热（pyrexia）、瘙痒、鼻咽炎、咳嗽、头痛和乏力。值得注意的是，两项研究中均未报告与治疗相关的严重不良事件或死亡。实验室监测未发现其对生长指标、代谢或内分泌功能以及骨密度产生显著影响，从而回应了既往关于全身应用糖皮质激素的相关担忧。
机制与转化医学启示
红细胞包封技术将红细胞作为生物递送载体，使地塞米松得以逐步释放，理论上可调节神经炎症并减缓A-T中的神经退行性进程。其较长的药代动力学特征可能有助于降低给药频率，并减轻传统糖皮质激素方案所见的全身性副作用。然而，6个月时未观察到可统计的神经功能改善，提示A-T中的神经退行性过程可能需要更长治疗时间方能显现临床获益，或单纯依赖糖皮质激素介导的炎症调控尚不足以产生明显效果。NEAT按年龄分层的设计暗示可能存在一个适合干预的发育窗口，但这一点仍有待证实。
专家点评
NEAT试验进一步印证了ATTeST的既往观察，即静脉给药的红细胞包封地塞米松磷酸钠在6—9岁A-T患儿中是安全的，但短期内并不能带来显著的神经功能改善。这些结果对既往开放性研究和个案报道中提示的糖皮质激素获益提出了挑战，也强调了在罕见神经退行性疾病中开展安慰剂对照试验的重要性。
导致阴性结果的因素可能包括：6个月的试验时长不足以检测小脑共济失调量表上的有意义变化；A-T的病理生理涉及复杂的DNA修复缺陷和氧化应激，单纯糖皮质激素难以全面应对；尽管样本量相对较大，但鉴于疾病表型异质性，统计效能仍可能受限。
从安全性角度看，持续释放机制仍具有吸引力，可避免肾上腺抑制和库欣样不良反应。未来可能需要将抗炎药物与神经保护或基因治疗策略相结合的多模式方案。此外，还需要更敏感、能够反映疾病进展和干预效果的临床结局指标，必要时可纳入生物标志物或神经影像学指标。
目前A-T管理指南仍建议以支持治疗为主，重点关注免疫缺陷和营养支持。尽管通过红细胞包封递送的糖皮质激素目前尚不能改变神经功能下降的进程，但其安全性特征仍值得进一步探索，尤其是在更年轻人群或联合治疗方案中。
结论
NEAT Ⅲ期试验是针对儿童共济失调-毛细血管扩张症的一项具有里程碑意义的大规模新型糖皮质激素递送系统评估，结果证实其安全性，但未能在目标年龄组中显示显著的神经学疗效。结合既往Ⅲ期证据和药代动力学研究，这些发现凸显了在这一进行性疾病中实施治疗干预所面临的挑战。未来研究应优先考虑更长的研究周期、更早的干预时机以及具有机制依据的联合治疗，以推动临床结局改善。未见严重不良反应，也支持继续将eDSP作为更广泛治疗策略中的一个组成部分开展研究。
参考文献
- Russo S, Zielen S, Pietrucha B, et al. Neurological effects of encapsulated dexamethasone sodium phosphate in children aged 6-9 years with ataxia telangiectasia (NEAT): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Child Adolesc Health. 2026 Aug 14;S2352-4642(26)00125-2. PMID: 42600624.
- Russo S, Pietrucha B, Kornmann O, et al. Safety and efficacy of intra-erythrocyte dexamethasone sodium phosphate in children with ataxia telangiectasia (ATTeST): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2024 Sep;23(9):871-882. PMID: 39152028.
- Rusconi F, Badolato R, Montella S, et al. A Study of the Pharmacokinetic Properties and the In Vivo Kinetics of Erythrocytes Loaded With Dexamethasone Sodium Phosphate in Healthy Volunteers. Transfus Med Rev. 2018 Apr;32(2):102-110. PMID: 29031409.