引言：登革热临床谱系的扩展
登革病毒（DENV）感染长期以来以其典型的高热、眼后疼痛和出血表现而著称。然而，随着城市化和气候变化导致这种蚊媒疾病的全球足迹扩大，临床医生观察到越来越多的非典型表现。其中，神经系统并发症已成为一个重要的关注点。尽管此前被认为罕见或仅限于严重的登革出血热病例，新的证据表明，神经系统事件可能比以前认为的更为普遍和严重。
DENV 的神经嗜性潜力一直是数十年来争论的焦点。与日本脑炎或西尼罗河病毒不同，DENV 传统上被视为主要非神经嗜性的。然而，越来越多的急性感染后出现脑炎、脑膜炎和吉兰-巴雷综合征的报告挑战了这一观点。尽管有这些报告，量化感染后时期神经系统事件的额外负担和具体风险的大规模、基于人群的数据仍然稀缺。最近发表在《JAMA 神经病学》上的一项具有里程碑意义的研究提供了这方面的重要澄清，利用了新加坡的高质量登记数据。
研究设计：新加坡的基于人群的方法
为了评估急性 DENV 感染后神经系统事件的风险和额外负担，研究人员进行了一项回顾性的基于人群的队列研究。新加坡拥有强大的国家登记系统和地方性登革热状况，为这种调查提供了理想的环境。研究期间从 2017 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日，涵盖了 COVID-19 大流行期间的数据。
队列构建
该研究利用国家登记系统确定了 65,207 名确诊的 DENV 感染成人（18 岁及以上）。指数日期（T0）定义为通知日期。这些病例与 1,616,865 名未感染的人群对照进行了比较。为了确保结果的准确性，研究人员排除了在指数日期前 30 天内感染 SARS-CoV-2 的个体，因为 COVID-19 本身与神经系统后遗症相关。他们还排除了在指数日期前死亡的个体和没有先前医疗接触的未感染对照，以减少选择偏差。
结果和统计分析
主要关注点是在感染后 30 至 90 天内发生的新发神经系统事件。这些事件包括记忆丧失、运动障碍（如帕金森病或震颤）和其他神经系统疾病（包括疲劳、不适、脑炎或脑病）。研究人员使用重叠加权逻辑回归估计调整后的比值比（aOR），考虑了各种混杂因素，以确保观察到的关联是稳健的。
关键发现：量化神经系统风险
研究结果强调了急性 DENV 感染与随后神经系统并发症之间的显著关联。虽然绝对额外负担仍然较小，但相对风险非常高。
神经系统后遗症的增加概率
在感染后 30 天，感染登革热的个体经历任何新发神经系统事件的几率显著增加，调整后的比值比（aOR）为 9.69（95% CI, 6.59-14.90）。这几乎十倍的增加突显了病毒对神经系统的急性影响。具体来说：
- 记忆丧失：aOR 3.19（95% CI, 1.36-8.69）
- 运动障碍：aOR 7.10（95% CI, 2.49-29.18）
- 其他神经系统事件（包括脑病）：aOR 14.32（95% CI, 8.61-26.04）
有趣的是，这些条件的风险轨迹被显示为发散并持续长达 90 天，表明登革热的神经系统影响不仅仅是急性发热期的短暂特征，而是一种需要长期监测的感染后现象。
易感人群和血清型特异性
该研究提供了关于哪些患者最易受风险的关键详细数据。60 岁及以上的成年人的记忆丧失和运动障碍的风险显著增加。对于这一年龄段，记忆丧失的 aOR 为 2.99，运动障碍的 aOR 为 6.38。这表明老化的大脑可能更容易受到病毒的炎症或神经毒性作用的影响。
此外，该研究确定了与 DENV 血清型 3（DENV-3）的具体关联。在 DENV-3 占主导地位的时期感染的病例显示出更高的神经系统结局倾向，与其他血清型相比。这一发现对监测循环菌株的公共卫生当局特别重要，因为它可能预示着需要增加神经系统监测的时期。
专家评论：机制见解和临床应用
本研究中提出的发现为我们理解登革热的临床足迹提供了重大进展。即使绝对负担低于每 100 例病例中的一例，神经系统事件的高比值比也表明，临床医生必须对恢复期登革热患者的认知和运动变化保持高度警惕。
生物学合理性
从机制上讲，DENV 与神经系统事件之间的关联可能由几种途径驱动。首先，病毒直接侵入中枢神经系统（CNS）是可能的，因为 DENV 已在脑脊液中检测到。其次，全身炎症反应——通常称为细胞因子风暴——可能导致血脑屏障破坏和神经炎症。第三，免疫介导的机制，如感染后分子模拟，可能有助于运动异常或脱髓鞘疾病等病症。老年人的特定脆弱性可能是由于炎症衰老或既存的脑血管脆弱性，这降低了临床表现神经系统缺陷的阈值。
研究优势和局限性
这项研究的主要优势在于其基于人群的设计和使用国家级数据，这减少了医院研究中常见的转诊偏倚。排除 COVID-19 影响的病例也有助于加强因果推断，特别是针对 DENV。然而，局限性包括依赖医疗索赔记录，这可能会低估较轻的神经系统症状，这些症状不会引起正式的医疗咨询。此外，尽管 aOR 很高，但低绝对发病率意味着对每个登革热患者进行筛查可能不具成本效益；相反，应采取针对高危群体的策略。
临床意义：警惕的呼吁
对于临床医生而言，主要的启示是，发热消退和血小板计数恢复并不一定标志着登革热患者旅程的结束。感染后时期，尤其是前 90 天，代表了神经系统并发症的脆弱窗口。
实践建议
1. 针对性监测：60 岁以上的老年人应在登革热诊断后特别监测认知变化、记忆力减退或震颤和步态不稳的出现。
2. 患者教育：患者及其家属应了解潜在的持续疲劳和轻微神经系统症状，并鼓励他们在这些症状影响日常生活时寻求医疗建议。
3. 血清型意识：公共卫生部门应向临床医生传达循环血清型数据，因为 DENV-3 爆发可能需要对神经系统表现的高度警惕。
结论
急性登革热感染与感染后时期新发神经系统事件的风险显著增加相关。尽管总体额外负担较小，但运动障碍和脑病等条件的风险增加了近十倍，不容忽视。随着登革热继续威胁更大范围的全球人口，将神经系统评估纳入常规随访护理——尤其是老年人——将是减轻这种多面病毒长期发病率的关键。
参考文献
1. Wee LE, Tan WZ, Chow JY, et al. Neurological Events Associated With Acute Dengue Infection. JAMA Neurol. Published online November 24, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.4608
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